Implantowane systemy w terapii schizofrenii – przełom w leczeniu?

Czy implantowane systemy rewolucjonizują terapię psychotycznych schorzeń?

Implantowane systemy dostarczania leków (IDDS) otwierają nowe możliwości w leczeniu przewlekłych schorzeń psychicznych, takich jak schizofrenia. Badacze opracowali innowacyjny biodegradowalny implant uwalniający risperidon, który może znacząco wydłużyć okres działania leku i poprawić współpracę pacjentów w terapii.

IDDS to urządzenia medyczne zaprojektowane do dostarczania leków do określonych miejsc działania lub krążenia ogólnoustrojowego w sposób długotrwały. Koncepcja ta sięga 1938 roku, kiedy Deansby i Parkes po raz pierwszy zastosowali podskórne pelletki estronu u zwierząt. Systemy implantacyjne oferują liczne korzyści – umożliwiają ukierunkowane dostarczanie leków, omijają metabolizm pierwszego przejścia i degradację w żołądku, co prowadzi do szybszego uwalniania przy niższych stężeniach. Choć wymagają procedury chirurgicznej, długotrwałe działanie (od kilku tygodni do roku) może przewyższać tę niedogodność.

Jakie mechanizmy kryją się za kontrolowanym uwalnianiem leku?

W omawianym badaniu naukowcy opracowali metodę tworzenia implantów typu zbiornikowego, łączących biodegradowalną membranę kontrolującą szybkość uwalniania z rdzeniem zawierającym lek, przygotowanym poprzez bezpośrednią kompresję risperidonu (RIS) z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. “Naszym celem było zaprojektowanie i opracowanie implantów risperidonu z wykorzystaniem polikaprolaktonu, które zapewniałyby długotrwałe uwalnianie leku przy zachowaniu biokompatybilności” – piszą autorzy badania.

Kluczowym elementem badania było opracowanie pelletów zawierających risperidon. Wykorzystano metodę bezpośredniej kompresji, która jest preferowana w produkcji farmaceutycznej ze względu na niski koszt, krótszy czas przetwarzania i prostą obsługę. Badacze testowali różne formulacje pelletów, zawierające od 40% do 75% risperidonu, z dodatkiem glikolu polietylenowego (PEG 8000) lub hydroksypropylo-β-cyklodekstryny (HP-β-CD) jako substancji pomocniczych. Te związki pełnią rolę solubilizatorów, stabilizatorów i nośników leku. Większość otrzymanych pelletów była dobrze uformowana i wytrzymała, co potwierdziły testy twardości (około 30 N).

Drugim kluczowym elementem były membrany z polikaprolaktonu (PCL) – biodegradowalnego polimeru zatwierdzonego przez FDA do zastosowań medycznych. PCL charakteryzuje się dłuższym czasem degradacji (od kilku miesięcy do lat) w porównaniu z innymi polimerami, a jego produkty degradacji mogą być metabolizowane w cyklu kwasu trójkarboksylowego lub wydalane przez nerki. Membrany wytwarzano przez powlekanie metalowego pręta roztworem PCL o różnych stężeniach (20%, 30% i 40%). Najlepsze wyniki uzyskano dla 30% roztworu PCL, który tworzył gładkie i jednorodne błony.

Grubość membran kontrolowano przez liczbę warstw powlekania, uzyskując membrany o grubości od 120 do 412 μm. Analiza porowatości wykazała, że wszystkie membrany miały podobny rozkład wielkości porów, z wartością szczytową około 1 μm. Interesującym odkryciem było to, że zwiększenie liczby warstw powłoki skutkowało większą liczbą porów o tej samej wielkości, co przekładało się na większą całkowitą powierzchnię membrany.

Badania uwalniania in vitro wykazały, że same pellety uwalniały risperidon w ciągu około 20 dni. Jednak po umieszczeniu w membranach PCL, uwalnianie było znacznie spowolnione i trwało od 70 do nawet 170 dni, w zależności od grubości membrany. Co istotne, większość implantów wykazywała kinetykę uwalniania pierwszego rzędu, ale implanty z formulacją R60P40 (60% risperidonu, 40% PEG) pokryte 6 i 7 warstwami PCL wykazywały lepsze dopasowanie do modelu kinetycznego zerowego rzędu, co oznacza, że uwalnianie leku było niezależne od stężenia.

Czy implanty są bezpieczne i skuteczne?

Czy takie długotrwałe uwalnianie leku może być bezpieczne dla pacjentów? Badania biokompatybilności przeprowadzone na ludzkich fibroblastach skóry (HDFa) potwierdziły, że zarówno puste błony PCL, jak i implanty zawierające risperidon nie wykazywały toksyczności (stopień 0). Test MTT wykazał, że żywotność komórek po 48-godzinnej inkubacji wynosiła odpowiednio 100,68% i 109,81% dla membran PCL i implantów z risperidonem, bez istotnych różnic w porównaniu z grupą kontrolną.

Badania in vivo przeprowadzone na szczurach Wistar potwierdziły skuteczność implantów w dostarczaniu risperidonu. Poziom terapeutyczny leku w osoczu (20-60 ng/ml) został osiągnięty już trzeciego dnia po implantacji. Maksymalne stężenie w osoczu (275,70 ng/ml) zaobserwowano 36 dni po implantacji. Analiza pozostałości leku w implantach po zakończeniu eksperymentu wykazała, że około 80% risperidonu zostało uwolnione, co wskazuje na tempo uwalniania in vivo wynoszące około 306 μg/dzień.

Jakie znaczenie mają nowe wyniki dla praktyki klinicznej?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? Dotychczasowe długodziałające systemy dostarczania risperidonu, takie jak Perseris (implant tworzący się in situ na bazie PLGA) i Risperdal Consta (mikrosfery PLGA), mają pewne ograniczenia. Perseris zapewnia szybkie uwalnianie leku z maksymalnym poziomem w osoczu między 10 a 20 dniem, po którym następuje stopniowy spadek trwający około 70 dni. Risperdal Consta wykazuje fazę opóźnienia z relatywnie niskimi poziomami leku, a następnie opóźniony szczyt (30-40 dni po wstrzyknięciu), co wymaga dodatkowego przyjmowania doustnego risperidonu w tym okresie.

“Nasze implanty z porowatymi membranami wykazały stałe uwalnianie leku bez początkowego szybkiego uwalniania, unikając fazy opóźnienia lub wczesnych szczytów poziomu leku, co potencjalnie rozwiązuje niektóre ograniczenia istniejących systemów” – podkreślają badacze.

Jak dostosować implanty do indywidualnych potrzeb?

Opracowany system implantów może być łatwo dostosowany do potrzeb terapeutycznych przez modyfikację grubości membrany lub rodzaju substancji pomocniczych. Badacze sugerują, że do osiągnięcia konwencjonalnej dawki terapeutycznej risperidonu (700 μg/dzień) u ludzi potrzebne byłyby 2-3 implanty. Długość opisanych implantów pozwala na umieszczenie 2 lub nawet 3 pelletów wewnątrz dłuższego implantu, który nadal mieściłby się w wymiarach dostępnych komercyjnie implantów (4-5 cm).

Czy ta technologia może zrewolucjonizować leczenie schizofrenii? Potencjał jest znaczący. Zastosowanie biodegradowalnych implantów eliminuje konieczność ich usuwania po wyczerpaniu leku, choć należy pamiętać, że PCL degraduje się wolniej niż inne biodegradowalne polimery. W przypadku pacjentów wymagających powtarzanych implantów może być konieczne usunięcie implantu po wyczerpaniu leku lub umieszczenie nowego implantu w innym miejscu, aby umożliwić pełną degradację membrany.

Badania te otwierają drogę do dalszych prac nad implantami dostarczającymi leki przeciwpsychotyczne. W przyszłości należałoby przeprowadzić bardziej kompleksowe badania bezpieczeństwa, sterylności i stabilności przed zastosowaniem klinicznym. Niemniej jednak, przedstawione wyniki stanowią obiecujący krok w kierunku poprawy leczenia schizofrenii i innych przewlekłych zaburzeń psychicznych, gdzie długotrwałe, stabilne uwalnianie leku może znacząco poprawić współpracę pacjentów i wyniki leczenia.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali innowacyjny system implantów do długotrwałego uwalniania risperidonu w leczeniu schizofrenii. System składa się z biodegradowalnej membrany z polikaprolaktonu (PCL) oraz rdzenia zawierającego lek z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Badania wykazały, że implanty zapewniają kontrolowane uwalnianie leku przez okres od 70 do 170 dni, w zależności od grubości membrany. Testy biokompatybilności potwierdziły bezpieczeństwo implantów, a badania in vivo wykazały skuteczne osiąganie poziomów terapeutycznych leku w osoczu. System pozwala na dostosowanie dawkowania poprzez modyfikację grubości membrany lub rodzaju substancji pomocniczych. W porównaniu z istniejącymi rozwiązaniami, nowe implanty oferują bardziej stabilne uwalnianie leku bez początkowego szybkiego uwolnienia czy fazy opóźnienia. Do osiągnięcia standardowej dawki terapeutycznej u ludzi potrzebne byłyby 2-3 implanty, które można umieścić w jednym urządzeniu o wymiarach porównywalnych z dostępnymi komercyjnie implantami.