Memantyna chroni przed skutkami ubocznymi risperidonu – nowe badania

Czy memantyna i risperidon tworzą bezpieczną terapię?

Memantyna może chronić przed uszkodzeniami jąder i insulinoopornością wywołaną risperidonem – wskazują badania na modelach zwierzęcych. To istotna obserwacja w kontekście pacjentów z psychozą związaną z demencją, którzy mogą wymagać jednoczesnego leczenia obu schorzeń.

Psychoza to przewlekłe, ciężkie zaburzenie psychiczne, które dotyka od 0,4% do nawet 2% populacji globalnej, przyczyniając się do znacznego obciążenia zdrowotnego, społecznego i ekonomicznego. Risperidon (RIS), pochodna benzisoksazolu, jest skutecznym lekiem przeciwpsychotycznym kontrolującym zarówno pozytywne, jak i negatywne objawy psychozy. Jednak jego stosowanie wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi, w tym insulinoopornością oraz toksycznością reprodukcyjną. Szczególnie istotne jest to w kontekście psychozy związanej z demencją, która dotyka około 25% z 50 milionów osób cierpiących na demencję na całym świecie.

Memantyna (MEM) jest antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), zarejestrowanym do leczenia umiarkowanej i ciężkiej demencji typu alzheimerowskiego. “Nasze badanie miało na celu ocenę potencjalnego efektu ochronnego memantyny na uszkodzenia jąder oraz insulinooporność wywołaną przewlekłym podawaniem risperidonu u szczurów, ze szczególnym uwzględnieniem roli szlaku ERK1/2-Nrf2 w tym procesie” – piszą autorzy badania.

Czy memantyna chroni przed metabolicznymi i hormonalnymi skutkami risperidonu?

W eksperymencie wykorzystano dorosłe samce szczurów Wister, które podzielono na sześć grup: kontrolną, dwie grupy otrzymujące MEM (5 mg/kg i 10 mg/kg), grupę otrzymującą RIS (2,5 mg/kg) oraz dwie grupy otrzymujące kombinację RIS z MEM (w dawkach 5 mg/kg i 10 mg/kg). Po czterech tygodniach leczenia oceniono parametry metaboliczne, hormonalne, markery stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, a także przeprowadzono analizy histopatologiczne tkanek jąder.

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że przewlekłe podawanie risperidonu prowadziło do znaczących zaburzeń metabolicznych. U szczurów otrzymujących RIS stwierdzono podwyższone poziomy glukozy i insuliny na czczo oraz zwiększony wskaźnik HOMA-IR (model oceny homeostazy insulinooporności). Dodatkowo zaobserwowano wzrost poziomu rezystyny – hormonu związanego z insulinoopornością, oraz spadek poziomu adiponektyny – hormonu zwiększającego wrażliwość na insulinę. Co istotne, współpodawanie memantyny z risperidonem znacząco redukowało te niekorzystne zmiany w sposób zależny od dawki.

Czy zaburzenia metaboliczne wywołane risperidonem przekładają się na funkcje reprodukcyjne? Badacze potwierdzili, że RIS powoduje istotne obniżenie poziomów zarówno wolnego, jak i całkowitego testosteronu w surowicy. Jednoczesne podawanie MEM prowadziło do przywrócenia prawidłowych poziomów tych hormonów. “Nasze wyniki sugerują, że memantyna może skutecznie przeciwdziałać zaburzeniom hormonalnym indukowanym przez risperidon, co ma kluczowe znaczenie dla zachowania funkcji reprodukcyjnych” – podkreślają autorzy.

Analizując tkankę jąder, naukowcy odkryli, że RIS indukuje znaczący stres oksydacyjny, co potwierdzono podwyższonymi poziomami malonodialdehydu (MDA) i tlenku azotu (NOx) oraz obniżoną aktywnością enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT) i zredukowany glutation (GSH). Jednocześnie RIS powodował nasilenie stanu zapalnego w tkance jąder, co wyrażało się podwyższonymi poziomami cytokin prozapalnych: interleukiny-6 (IL-6), czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) oraz czynnika jądrowego-κB (NF-κB). Memantyna skutecznie przeciwdziałała tym zmianom, znacząco redukując markery stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.

Jakie mechanizmy molekularne tłumaczą efekty terapii?

Jakie mechanizmy molekularne leżą u podstaw ochronnego działania memantyny? Badacze wykazali, że RIS zwiększa ekspresję kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1/2), jednocześnie obniżając ekspresję czynnika jądrowego związanego z czynnikiem erytroidalnym 2 (Nrf2) – kluczowego regulatora odpowiedzi antyoksydacyjnej. Memantyna odwracała te zmiany, zmniejszając ekspresję ERK1/2 i zwiększając ekspresję Nrf2, co sugeruje, że jej działanie ochronne może być związane z modulacją szlaku ERK1/2-Nrf2.

Badania histopatologiczne potwierdziły obserwacje biochemiczne. U szczurów otrzymujących RIS zaobserwowano rozległe uszkodzenia jąder, w tym nekrozę nabłonka zarodkowego wyścielającego kanaliki nasienne oraz obecność amorficznego materiału zawierającego szczątki komórkowe w świetle kanalików. W niektórych miejscach stwierdzono całkowitą utratę struktury kanalików. Co istotne, współpodawanie MEM znacząco poprawiało obraz histologiczny, zwłaszcza w grupie otrzymującej wyższą dawkę memantyny (10 mg/kg).

Dodatkowo, immunohistochemiczne barwienie na obecność kaspazy-3 – markera apoptozy, wykazało silną ekspresję tego enzymu w grupie RIS, podczas gdy w grupach otrzymujących kombinację RIS i MEM ekspresja ta była znacznie słabsza. “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że memantyna łagodzi apoptozę jąder indukowaną przez risperidon poprzez zmniejszenie ekspresji kaspazy-3” – zaznaczają badacze.

Jakie wewnętrzne mechanizmy odpowiadają za ochronne działanie memantyny?

Jak tłumaczyć te obserwacje? Autorzy wskazują na kilka powiązanych mechanizmów. Po pierwsze, receptory NMDA są obecne nie tylko w układzie nerwowym, ale również w komórkach jąder, szczególnie w komórkach Leydiga i Sertoliego, co sugeruje, że sygnalizacja glutaminianowa może wpływać na zdrowie reprodukcyjne mężczyzn. Nadmierna stymulacja receptorów NMDA jest związana z zaburzeniami syntezy testosteronu i formowania plemników. Memantyna, blokując receptory NMDA, może przeciwdziałać tym niekorzystnym efektom.

Po drugie, aktywacja ERK1/2 wydaje się być czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju insulinooporności indukowanej stresem oksydacyjnym. Wcześniejsze badania wykazały, że niedobór ERK1/2 chroni myszy z deficytem leptyny przed insulinoopornością, co potwierdza przyczynową rolę aktywacji ERK1/2 w insulinooporności. Z kolei Nrf2 kontroluje ekspresję kluczowych komponentów systemu antyoksydacyjnego i reguluje transkrypcję wielu enzymów detoksykujących ROS.

Badacze zwracają uwagę na bezpośrednie działanie antyoksydacyjne memantyny poprzez blokowanie receptorów NMDA w różnych organach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie, żołądku i nerkach. Co ciekawe, wcześniejsze badania wykazały, że rozwój uszkodzeń tkanek w cukrzycy jest związany ze zwiększonym uwalnianiem glutaminianu, który pogarsza dysfunkcję komórek β poprzez nadmierną stymulację receptorów NMDA, prowadząc do aktywacji stresu oksydacyjnego. W świetle tych odkryć można sugerować, że memantyna, blokując receptory NMDA, przeciwdziała stresowi oksydacyjnemu i jego szkodliwym efektom związanym z przewlekłą hiperglikemią wywołaną risperidonem.

Warto podkreślić, że w badaniu oceniano również aktywność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak reduktaza glutationowa (GR), peroksydaza glutationowa (GPx) i transferaza S-glutationowa (GST), które są kluczowymi elementami obrony antyoksydacyjnej organizmu. Memantyna wykazywała zdolność do przywracania prawidłowej aktywności tych enzymów, co dodatkowo potwierdza jej działanie ochronne przeciwko stresowi oksydacyjnemu.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z badań?

Jakie praktyczne implikacje dla lekarzy wynikają z tych badań? Przede wszystkim, wyniki sugerują, że memantyna może być rozważana jako potencjalna terapia wspomagająca u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia risperidonem, szczególnie u tych z grupy wysokiego ryzyka zaburzeń metabolicznych i reprodukcyjnych. Czy takie połączenie mogłoby znaleźć zastosowanie w praktyce klinicznej, zwłaszcza u pacjentów z psychozą związaną z demencją?

Warto podkreślić, że badania wykazały interesującą korelację między schizofrenią a zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji. Osoby ze schizofrenią mają ponad dwukrotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju demencji w porównaniu z osobami bez tego schorzenia. Ta obserwacja dodatkowo uzasadnia potencjalne korzyści ze stosowania risperidonu w połączeniu z memantyną.

Dodatkowo, cukrzyca jest często związana ze schizofrenią, co można wyjaśnić na dwa sposoby: osoby z cukrzycą mają większą częstość występowania chorób psychicznych, a leki przeciwpsychotyczne mogą powodować zaburzenia metaboliczne. W przypadku schizofrenii ryzyko to jest umiarkowane dla risperidonu. Biorąc pod uwagę te powiązania, stosowanie memantyny mogłoby potencjalnie zmniejszyć ryzyko metaboliczne związane z terapią risperidonem, co jest szczególnie istotne u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą lub predyspozycją do jej rozwoju.

Autorzy podkreślają również, że zaburzenia behawioralne i psychologiczne, takie jak psychoza, agresja, pobudzenie i depresja, występują u 90% pacjentów z demencją. Psychoza związana z demencją, obejmująca urojenia i halucynacje, pogarsza hospitalizację, upośledzenie poznawcze i koszty opieki. Urojenia i halucynacje mają tendencję do pogarszania się wraz z czasem trwania i nasileniem choroby, choć istnieją indywidualne różnice. Mechanizmy psychozy związanej z demencją są wieloaspektowe i obejmują wiele komponentów neurologicznych. W tym kontekście, memantyna jako lek stosowany w leczeniu demencji, który jednocześnie może łagodzić skutki uboczne risperidon, wydaje się być szczególnie wartościową opcją terapeutyczną.

Oczywiście, badanie ma pewne ograniczenia, w tym ograniczoną wielkość próby oraz potrzebę dalszych badań potwierdzających długoterminowe efekty memantyny. Autorzy podkreślają, że unikalne wyniki wymagają walidacji poprzez badania kliniczne z zastosowaniem różnych dawek i czasu trwania podawania memantyny, aby dokładnie ocenić skuteczność terapeutyczną MEM w łagodzeniu uszkodzeń jąder wywołanych przez risperidon.

Czy nowe strategie terapeutyczne stają się realne?

Podsumowując, badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że insulinooporność poprzez stres oksydacyjny, stan zapalny i apoptozę może być czynnikiem przyczynowym w rozwoju uszkodzeń jąder w odpowiedzi na leczenie risperidonem. ERK jest negatywnym regulatorem, który powoduje uszkodzenie komórek indukowane przez RIS, stan zapalny i apoptozę. Zmniejszenie aktywności Nrf2 za pośrednictwem ERK jest związane z uszkodzeniem oksydacyjnym, stanem zapalnym i apoptozą wywołaną insulinoopornością. Aktywacja Nrf2 hamuje funkcję ERK, przywraca insulinooporność wywołaną stresem oksydacyjnym i przeciwdziała zapaleniu. Memantyna może zapobiegać stresowi oksydacyjnemu, zapaleniu i apoptozie w jądrach, które były indukowane przez przewlekłe podawanie risperidon, poprzez stymulację ERK i zahamowanie Nrf2 w sposób zależny od dawki. Szlak ERK1/2-Nrf2 odgrywa kluczową rolę w tym procesie, a memantyna, poprzez modulację tego szlaku, może skutecznie chronić przed uszkodzeniami tkanki jąder. Czy te obiecujące wyniki przedkliniczne przełożą się na nowe strategie terapeutyczne w praktyce klinicznej? Na to pytanie odpowiedzą dopiero przyszłe badania kliniczne.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że memantyna może skutecznie chronić przed niepożądanymi skutkami risperidonu. Przewlekłe podawanie risperidonu prowadziło do zaburzeń metabolicznych, w tym podwyższonych poziomów glukozy i insuliny, oraz uszkodzeń jąder. Jednoczesne podawanie memantyny znacząco redukowało te niekorzystne zmiany poprzez modulację szlaku ERK1/2-Nrf2. Memantyna wykazała zdolność do przywracania prawidłowych poziomów hormonów, redukcji stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w tkance jąder. Odkrycia te mają szczególne znaczenie dla pacjentów z psychozą związaną z demencją, którzy mogą wymagać jednoczesnego stosowania obu leków. Wyniki sugerują, że memantyna może być rozważana jako terapia wspomagająca u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia risperidonem, szczególnie u osób z grupy wysokiego ryzyka zaburzeń metabolicznych i reprodukcyjnych.