Modele PopPK w optymalizacji terapii przeciwpsychotycznej

Jakie wyzwania stawia farmakoterapia schizofrenii?

Schizofrenia jest przewlekłą chorobą psychiczną, której światowa częstość występowania wynosi około 1%. Charakteryzuje się szerokim spektrum objawów klasyfikowanych jako pozytywne i negatywne, które powodują znaczny stopień niepełnosprawności u pacjenta i negatywnie wpływają na produktywność zawodową, relacje społeczne oraz zdolność do samoopieki. Te czynniki prowadzą do wyższego wskaźnika bezrobocia, izolacji społecznej, śmiertelności oraz pogorszenia jakości życia pacjentów.

Chociaż schizofrenię należy leczyć w sposób multidyscyplinarny, farmakoterapia pozostaje podstawowym podejściem, a monoterapia lekami przeciwpsychotycznymi stanowi leczenie pierwszego rzutu. Wybór leku przeciwpsychotycznego jest dokonywany na podstawie charakterystyki zarówno leku, jak i pacjenta, uwzględniając preferencje pacjenta, schemat dawkowania, drogę podania, profil działań niepożądanych, farmakokinetykę oraz koszt leczenia. Obecnie najczęściej stosowane są leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, które w porównaniu z lekami pierwszej generacji wiążą się z mniejszą liczbą objawów pozapiramidowych, ale z większym ryzykiem zaburzeń metabolicznych.

Risperidon i paliperidon są dostępne w formach doustnych oraz w postaci długodziałających iniekcji (LAI). Dodatkowo risperidon jest dostępny w postaci roztworu i tabletek orodysperybilnych. Preparaty LAI risperidonu i paliperidonu wykorzystują systemy dostarczania oparte na mikrosferach o odmiennych mechanizmach uwalniania. Paliperidon LAI jest formułowany jako mikrosfery zawierające palmitynian paliperidonu, który jest prolekiem uzyskiwanym poprzez estryfikację paliperidonu. Po wstrzyknięciu domięśniowym palmitynian paliperidonu ulega hydrolizie enzymatycznej przez esterazy w tkance mięśniowej, uwalniając wolny paliperidon. W tym systemie wielkość cząstek odgrywa kluczową rolę w określaniu właściwości przedłużonego uwalniania. Z kolei risperidon LAI jest formułowany jako mikrosfery risperidonu zamknięte w biodegradowalnym polimerze, który stopniowo ulega degradacji po podaniu, umożliwiając kontrolowane uwalnianie leku.

Jednym z głównych celów stosowania formulacji LAI jest poprawa przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Zwiększona adherencja obserwowana przy stosowaniu LAI prowadzi do skrócenia czasu hospitalizacji, zmniejszenia liczby nawrotów oraz redukcji wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej. Ponadto formulacje LAI zmniejszają częstotliwość dawkowania, umożliwiają bardziej obiektywną ocenę przestrzegania zaleceń, zwiększają biodostępność poprzez ominięcie metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia oraz zapewniają bardziej stabilne stężenia w osoczu.

Stężenia w osoczu aktywnej cząsteczki (stężenia risperidonu i paliperidonu) determinują zarówno skuteczność terapeutyczną, jak i toksyczność leku, ponieważ wykazano korelację między stężeniem w osoczu a zajętością receptorów dopaminowych D2. W przypadku risperidonu warto zauważyć, że niektórzy autorzy przypisują jego aktywność farmakologiczną jego aktywnej frakcji. Skuteczność kliniczna jest obserwowana, gdy zajętość receptorów dopaminowych D2 przekracza 65%, podczas gdy zajętość powyżej 80% zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych i objawów pozapiramidowych. Ten procent zajętości odpowiada stężeniom w osoczu między 20 a 60 ng/ml zarówno dla risperidonu, jak i paliperidonu, co według niektórych autorów może być uznane za cel farmakokinetyczny do osiągnięcia optymalnej odpowiedzi klinicznej.

Czy modele PopPK umożliwiają spersonalizowaną terapię?

Modele farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) są matematycznymi reprezentacjami procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w populacji pacjentów. Modele PopPK mają na celu charakteryzację zmienności stężeń leku w grupie pacjentów. Te modele są często modelami kompartmentowymi, które konceptualizują organizm jako jeden lub więcej połączonych przedziałów. Dawkowanie precyzyjne oparte na modelach (MIPD) jest zaawansowaną strategią optymalizacji zindywidualizowanej farmakoterapii. Opiera się na matematycznych i statystycznych modelach PopPK i farmakodynamicznych (PD), integrując specyficzne dla pacjenta dane kliniczne i demograficzne. Wykorzystując estymację bayesowską, MIPD umożliwia przewidywanie spersonalizowanych strategii dawkowania, uwzględniając zmienność między- i wewnątrzosobniczą parametrów farmakologicznych. Jego zastosowanie w rozwoju leków i praktyce klinicznej udowodniło poprawę bezpieczeństwa i skuteczności leczenia, ustanawiając się jako kluczowe narzędzie w medycynie precyzyjnej.

Celem tego przeglądu systematycznego jest przeprowadzenie analizy oryginalnych modeli PopPK risperidonu i paliperidonu opublikowanych w literaturze naukowej oraz dostarczenie krytycznej oceny aktualnej wiedzy naukowej.

Niniejszy przegląd był badaniem opisowym i krytyczną analizą badań uzyskanych poprzez systematyczny przegląd. Struktura tego przeglądu była zgodna z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) oraz metodologicznymi ramami zaproponowanymi dla badań typu scoping. Dane zostały uzyskane poprzez bezpośrednią konsultację i dostęp przez Internet do następujących bibliograficznych baz danych w dziedzinie nauk o zdrowiu: MEDLINE (via PubMed), Embase, Cochrane Library, Scopus, PsycINFO, Web of Science i Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS).

W ramach systematycznego przeglądu zidentyfikowano łącznie 3147 publikacji z różnych baz danych. Po usunięciu duplikatów, zastosowaniu kryteriów włączenia i wykluczenia oraz konsultacji list bibliograficznych wybranych artykułów, do przeglądu włączono 19 oryginalnych artykułów. Wszystkie włączone badania opracowały nowy model PopPK u pacjentów ze schizofrenią leczonych risperidonem lub paliperidonem.

Co mówią badania o charakterystyce modeli PopPK?

Większość badań (14 z 19) była wieloośrodkowa, a wszystkie przeprowadziły retrospektywną analizę wcześniej przeprowadzonych badań klinicznych, z wyjątkiem jednego. Czas trwania włączonych badań był bardzo zróżnicowany, od trzech tygodni do dwóch lat, jednak w kilku artykułach informacje te były niedostępne lub niekompletne.

Spośród analizowanych badań PK, sześć przeprowadzono w różnych krajach, a pozostałe w Stanach Zjednoczonych i Europie. Osiem badań dotyczyło wyłącznie pacjentów z diagnozą schizofrenii, podczas gdy pozostałe obejmowały pacjentów z różnymi zaburzeniami psychicznymi, w tym chorobą afektywną dwubiegunową, zaburzeniami zachowania i chorobą Alzheimera. Większość analizowanych badań ograniczała rekrutację tylko do osób w stabilnym stanie klinicznym. Tylko dwa badania uwzględniały zarówno pacjentów stabilnych, jak i w ostrym stanie, podczas gdy jedno badanie skupiało się wyłącznie na pacjentach w ostrym stanie. Pozostałe badania nie ujawniały statusu klinicznego ani nasilenia choroby u włączonych pacjentów.

Średni wiek pacjentów włączonych do badań był podobny we wszystkich badaniach. Łącznie 17 badań przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów, a tylko 2 obejmowały populacje pediatryczne i młodzieżowe. Średnie wartości masy ciała i BMI pacjentów włączonych do badań wahały się odpowiednio od 74,3 do 89,7 kg i od 25,9 do 34,3 kg/m². Wielkość próby w każdym badaniu wahała się od 45 do 1471 pacjentów, podczas gdy liczba obserwacji do budowy modelu wahała się od 178 do 15 754.

W odniesieniu do typu formulacji, osiem badań PopPK przeprowadzono przy użyciu risperidonu doustnego (w postaci roztworu doustnego lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu), sześć wykorzystywało miesięczny risperidon podskórny (SC), a pięć badało dwutygodniowy risperidon domięśniowy (IM). Z kolei wśród badań badających paliperidon, trzy dotyczyły doustnej formulacji o przedłużonym uwalnianiu (ER), a pięć badań oceniało formulacje IM podawane miesięcznie, kwartalnie lub co pół roku.

Jeśli chodzi o miejsce iniekcji dla formulacji IM, badania oceniały podawanie wyłącznie w mięsień naramienny, pośladkowy lub w oba te miejsca. W dwóch artykułach nie podano informacji dotyczących miejsca iniekcji. Dziesięć artykułów obejmowało zarówno badania z pojedynczą dawką, jak i z wielokrotnym dawkowaniem, podczas gdy trzy artykuły badały tylko pojedyncze dawki, a sześć artykułów tylko wielokrotne dawkowanie.

Jakie metody wspomagają modelowanie farmakokinetyczne?

Z drugiej strony, 15 artykułów wykorzystywało chromatografię cieczową sprzężoną z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) do analizy próbek. Jeśli chodzi o pozostałe badania, jedno wykorzystywało wysokosprawną chromatografię cieczową z detekcją elektrochemiczną (HPLC-ECD), a dwa wykorzystywały radioimmunoassay (RIA). Warto wspomnieć, że dwa badania wykorzystywały więcej niż jedną metodę bioanalityczną, podczas gdy w trzech artykułach nie znaleziono danych. Wartości dolnej granicy oznaczalności (LLOQ) wahały się od 0,05 ng/ml do 1 ng/ml.

Większość modeli (75,9%) opracowano przy użyciu danych z gęstego próbkowania, podczas gdy tylko pięć badań (17,2%) wykorzystywało dane z rzadkiego próbkowania. W dwóch badaniach (6,9%) nie można było uzyskać informacji o czasach pobierania próbek osocza.

Wszystkie artykuły wykorzystywały NONMEM do opracowania 20 modeli PopPK dla risperidonu i dziewięciu dla paliperidonu. Tylko trzy artykuły opracowały modele PopPK zarówno dla risperidonu, jak i paliperidonu. Łącznie opracowano 29 modeli PopPK. Trzy badania wykorzystywały podejścia oparte na konwolucji do charakteryzacji fazy absorpcji. Ponadto sześć badań obejmowało również modelowanie PD.

Łącznie 15 badań wykorzystywało metodę estymacji warunkowej pierwszego rzędu (FOCE) z interakcją lub bez jako metodę estymacji, 3 wykorzystywały metodę estymacji pierwszego rzędu (FO), a 1 wykorzystywało stochastyczną aproksymację algorytmu maksymalizacji oczekiwań (SAEM). Jedno badanie nie określiło metody estymacji użytej w analizie.

Jak modelować złożone procesy uwalniania leku?

Model strukturalny wybrany dla risperidonu w ocenianych badaniach był albo dwukompartmentowy, albo jednokompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu. Model jednokompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu odpowiednio opisywał stężenia paliperidonu we wszystkich badaniach, z wyjątkiem badania Korella i wsp., w którym wybrano model dwukompartmentowy.

Wśród artykułów, które badały risperidon, 12 uznało status metaboliczny CYP2D6 za istotną współzmienną w rozwoju modelu, podczas gdy pozostałe 3 nie. Ponadto żadne z badań przeprowadzonych na paliperidonie nie uwzględniało statusu metabolicznego CYP2D6.

Sześć badań zastosowało addytywny błąd resztowy, kolejne pięć wykorzystało model proporcjonalny, a osiem mieszany model błędu resztowego. Wszystkie modele PopPK, z wyjątkiem tych opracowanych przez Gomeni i wsp., zostały ocenione wewnętrznie, gdzie najczęściej stosowanymi metodami były kryteria dopasowania lub wykresy diagnostyczne oraz wizualna kontrola predykcyjna (VPC).

Wyniki wskazały, że szacowana stała szybkości wchłaniania (ka) formulacji LAI risperidonu była w przybliżeniu równa stałej szybkości eliminacji (K_el), co sugeruje farmakokinetykę typu „flip-flop”. Po doustnym podaniu risperidonu niektóre badania wdrożyły elastyczne modele wchłaniania, obejmujące kolejne procesy zerowego i pierwszego rzędu oraz czas opóźnienia. Inne badania wykorzystywały model wchłaniania pierwszego rzędu. W tych ostatnich modelach ograniczone próbkowanie podczas fazy wchłaniania uniemożliwiało precyzyjne oszacowanie szybkości wchłaniania risperidonu, co wymagało ustalenia wartości ka na poziomie wartości pochodzącej z literatury.

Podanie risperidonu SC ujawniło złożony, wielofazowy profil wchłaniania, charakteryzujący się podwójnymi szczytami i przedłużoną fazą dyspozycji/eliminacji. Te charakterystyczne cechy wymagały opracowania złożonych modeli PK, obejmujących podwójne procesy wchłaniania: początkowe szybkie dostarczanie z miejsca iniekcji SC, a następnie wolniejsze uwalnianie do krążenia ogólnoustrojowego. W przypadku iniekcji IM, kombinacja procesów wchłaniania zerowego i pierwszego rzędu odpowiednio opisywała stosunkowo złożony profil wchłaniania.

Czy właściwości leku i skalowanie allometryczne wpływają na PK?

Po podaniu paliperidonu również zaobserwowano kinetykę typu flip-flop, przy czym pozorny okres półtrwania był determinowany przez ka. Model wchłaniania równoległego zerowego/pierwszego rzędu najlepiej opisywał PK paliperidonu po podaniu doustnym lub IM. Oba procesy wchłaniania były opisane przez funkcje nieliniowe, przy czym oczekiwano, że proces szybkiego wchłaniania wykaże nasycenie przy niższych stężeniach niż proces wolnego wchłaniania.

Tylko cztery z analizowanych modeli doustnego risperidonu uwzględniały metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia w swoich modelach PK. Około 34% doustnej dawki risperidonu podlega przedukładowej konwersji do paliperidonu, a pozostałe 66% dociera do krążenia ogólnoustrojowego jako risperidon.

Czy genetyczne profile wpływają na metabolizm risperidonu?

Złożony, wielofazowy proces uwalniania leku in vivo stanowi znaczące wyzwanie dla efektywnego modelowania PK formulacji LAI. Ostatnio, podejście modelowania oparte na konwolucji wykazało swoją użyteczność i elastyczność w reprezentowaniu złożonej PK produktów o przedłużonym uwalnianiu i LAI. To podejście wykorzystuje kawałkową liniową aproksymację nieliniowej funkcji wejściowej używanej do modelowania szybkości uwalniania leku.

Charakterystyka PK leku uwolnionego z formulacji LAI jest znacząco wpływana przez jego właściwości fizykochemiczne (rozpuszczalność i stabilność), dawkę, lokalne charakterystyki wchłaniania w miejscu iniekcji, objętość iniekcji oraz właściwości fizjologiczne regulujące dyfuzję leku z miejsca podania do krążenia ogólnoustrojowego. Samtani i wsp. zaobserwowali wyższe stężenia paliperidonu w osoczu po iniekcji w mięsień naramienny w porównaniu z iniekcją w mięsień pośladkowy podczas inicjacji leczenia paliperidonem. W związku z tym iniekcja w mięsień naramienny jest zalecana do rozpoczęcia leczenia paliperidonem. Po wielokrotnych iniekcjach różnice między miejscami iniekcji w mięsień pośladkowy i naramienny stają się mniej wyraźne. Ponadto wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) po iniekcjach w mięsień naramienny i pośladkowy były porównywalne, wskazując na podobną ogólną ekspozycję na paliperidon po podaniu IM paliperidonu w obu miejscach. Długość igły również wpływa na podawanie paliperidonu; różnica w stężeniu szczytowym między iniekcjami w mięsień naramienny i pośladkowy była większa, gdy do iniekcji w mięsień naramienny używano igły o długości 1,5 cala w porównaniu z igłą o długości 1 cala.

Które czynniki kliniczne kształtują farmakokinetykę leków?

Szczytowe stężenia w osoczu i okresy półtrwania eliminacji były ogólnie podobne u pacjentów pediatrycznych do tych raportowanych u dorosłych. Thyssen i wsp. zastosowali skalowanie allometryczne do klirensów (CL), biorąc pod uwagę szeroki zakres wieku i masy ciała w ich zbiorze danych. Używając modelu skalowania allometrycznego dla CL, pozorny całkowity CL u 9-letniego dziecka o masie 29 kg oszacowano na 3,8 L/h, co jest porównywalne z wcześniejszymi przewidywaniami. Klirens nerkowy stanowił 20% całkowitego CL u pacjentów pediatrycznych, potwierdzając nerkowe wydalanie aktywnego metabolitu, paliperidonu. Jednak biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę opublikowanych badań w populacjach pediatrycznych, dalsze modelowanie PopPK w tej populacji jest uzasadnione w celu walidacji tych ustaleń.

Risperidon podlega ekstensywnemu metabolizmowi do paliperidonu. Aktywność CYP2D6 odgrywa kluczową rolę w dyspozycji risperidonu, prowadząc do niższych stężeń risperidonu i wyższych stężeń paliperidonu u osób z wysoką aktywnością CYP2D6. Zidentyfikowano ponad 80 wariantów allelicznych genu CYP2D6 w różnych populacjach etnicznych, co skutkuje zmienną aktywnością enzymatyczną. Feng i wsp. włączyli mieszany model PopPK do oszacowania eliminacji risperidonu oddzielnie w subpopulacjach związanych z polimorfizmem CYP2D6: słabych metabolizerów, pośrednich metabolizerów i ekstensywnych metabolizerów. Względne klirensy odzwierciedlające konwersję risperidonu do paliperidonu wynosiły 39 L/h (ekstensywni metabolizerzy), 36 L/h (pośredni metabolizerzy) i 12,3 L/h (słabi metabolizerzy). Odpowiednie frakcje całkowitego klirensu risperidonu przypisywalne tym wartościom wynosiły odpowiednio 0,6, 1 i 0,96.

Jak ocenić równowagę między skutecznością a ryzykiem działań niepożądanych?

Podczas gdy niektóre badania nie wykazały różnicy w stężeniach aktywnej cząsteczki w osoczu w stanie stacjonarnym między genotypami CYP2D6, inne zaobserwowały 27% wzrost stężenia aktywnej cząsteczki w osoczu u słabych metabolizerów. Istotnie, słabi metabolizerzy wykazali 3,1-krotnie zwiększone ryzyko umiarkowanych do ciężkich niepożądanych reakcji na lek. Rozbieżności w wynikach mogą być przypisane małym rozmiarom próbek i ograniczonej liczbie pacjentów będących słabymi metabolizerami. Dlatego te ustalenia wymagają dalszej oceny w większych badaniach klinicznych. Ponadto należy wziąć pod uwagę wpływ inhibicji CYP2D6, ponieważ jedno badanie zaobserwowało 4% i 19% zmniejszenie efektu pierwszego przejścia po jednoczesnym podaniu odpowiednio słabych (metadon, citalopram, duloksetyna, wenlafaksyna i sertralina) i silnych (lewomepromazyna, haloperidol, paroksetyna lub fluoksetyna) inhibitorów CYP2D6.

Chociaż risperidon jest głównie metabolizowany do paliperidonu przez CYP2D6, istnieją inne alternatywne szlaki metaboliczne, obejmujące inne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4. Paliperidon podlega dalszemu metabolizmowi i jest również wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Chociaż kilka badań sugeruje ograniczoną rolę CYP3A4 w metabolizmie risperidonu w normalnych warunkach fizjologicznych, jednoczesne podawanie z karbamazepiną, induktorem CYP3A4, zwiększa klirens risperidonu, powodując zmniejszenie stężeń risperidonu i aktywnej cząsteczki. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw interakcji PK między benzodiazepinami a risperidonem, a także w celu oceny ich znaczenia klinicznego. Dodatkowo, Thyssen i wsp. donieśli, że połączone induktory P-glikoproteiny (P-gp)/CYP3A4 wpływały na biodostępność (F) aktywnej cząsteczki. Jednak to ustalenie należy interpretować ostrożnie, ponieważ ta kombinacja była stosowana przez mniej niż 1% badanych (7/780: jeden nastolatek i sześciu dorosłych) jednocześnie przyjmujących risperidon, a same inhibitory P-gp nie wydawały się wpływać na PK risperidonu lub aktywnej cząsteczki.

Sześć badań wykazało zmniejszenie klirensu (CL) wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CL_CR). Po doustnym podaniu paliperidonu, całkowity klirens paliperidonu był zmniejszony u osób z zaburzeniami czynności nerek o 32% w łagodnych, 64% w umiarkowanych i 71% w ciężkich zaburzeniach. Dlatego modele PopPK mogą być wartościowymi narzędziami do informowania o zaleceniach dotyczących dawkowania u pacjentów z dysfunkcją nerek.

BMI zostało zidentyfikowane jako statystycznie istotna współzmienna wpływająca na wielkość szczytów w profilach stężenia-czasu risperidonu i paliperidonu. Pacjenci z niższymi wartościami BMI wykazywali wyższe stężenia szczytowe. Zwiększenie BMI z 20 do 33 kg/m² zmniejszyło szczyt o około 80% zarówno dla risperidonu, jak i paliperidonu. Dwa modele PK uwzględniające skalowanie allometryczne (oparte na wadze) dla objętości dystrybucji (Vd) i CL wykazały lepszą wydajność w porównaniu z modelem bez skalowania allometrycznego i dlatego zostały użyte jako modele referencyjne do dalszej analizy. Jednak analiza eksploracyjna ujawniła współliniowość między wagą a wiekiem oraz między wagą a CL_CR.

Płeć została zidentyfikowana jako istotna współzmienna wpływająca na klirens risperidonu i paliperidonu, ka, biodostępność (F) i objętość dystrybucji (Vd) w niektórych badaniach. Te zaobserwowane różnice w klirensie mogą być związane z raportowanymi różnicami związanymi z płcią w aktywności CYP2D6. Ponadto Samtani i wsp. zaobserwowali zmniejszone wartości ka i F u kobiet, potencjalnie wskazujące na nieco wolniejsze wchłanianie. Może to być przypisane różnym wzorcom dystrybucji tkanki tłuszczowej między płciami. To wolniejsze wchłanianie może być zrównoważone przez mniejszą Vd dla risperidonu u kobiet. W konsekwencji ogólny wpływ płci na PK risperidonu i paliperidonu może być nieistotny.

Jak rozwijać modele PopPK w praktyce klinicznej?

Zajętość receptorów dopaminowych D2 jest kluczowym czynnikiem determinującym skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leków przeciwpsychotycznych. Przeważająca hipoteza sugeruje, że zajętość receptorów D2 w prążkowiu powinna być utrzymywana między 65% a 80% dla optymalnego efektu przeciwpsychotycznego z zminimalizowanymi działaniami niepożądanymi. Model łączący krążące stężenie aktywnej cząsteczki z zajętością receptorów D2 został opracowany przy użyciu opublikowanych danych z badań LAI risperidonu. Symulowana zajętość receptorów D2 po powtarzanych miesięcznych dawkach 90 mg i 120 mg mieściła się w zakresie 60–80%. Te dane, w połączeniu z analizą ekspozycji-odpowiedzi występowania zdarzeń niepożądanych, sugerowały, że optymalna dawka kliniczna risperidonu znajduje się między 90 mg a 120 mg miesięcznie.

Dwa badania badały i ustaliły związki ekspozycja-odpowiedź między całkowitą ekspozycją na aktywną cząsteczkę a wynikami w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), przy czym jedno oceniało również związek z wynikiem w skali CGI-S (Clinical Global Impression-Severity). Pilla i wsp. doszli do wniosku, że wyższe obserwowane wyniki PANSS były związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem rezygnacji. Wysokie wskaźniki rezygnacji są powszechnym zjawiskiem w badaniach klinicznych leków przeciwpsychotycznych, typowo wahając się od 40 do 70% w grupach placebo. Ignorowanie tych informacji może prowadzić do stronniczej interpretacji wyników badania. Jednak potencjalnym ograniczeniem tych modeli ekspozycja-odpowiedź jest założenie natychmiastowej relacji między efektem leku a całkowitym stężeniem aktywnej cząsteczki w osoczu. Chociaż istnieją dowody na szybki początek działania przeciwpsychotycznego, osiągnięcie pełnego efektu terapeutycznego, szczególnie w odniesieniu do objawów negatywnych, zazwyczaj wymaga kilku tygodni.

Wstępna analiza eksploracyjna sugerowała korelację między zwiększającą się ekspozycją na aktywną cząsteczkę a częstością występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Zostało to potwierdzone przez analizę regresji logistycznej, która zidentyfikowała szczytowe stężenie w osoczu (Cmax) jako statystycznie istotny predyktor (p < 0,05) występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Średnie wartości Cmax całkowitej aktywnej cząsteczki wynosiły 25,8 ng/ml i 42 ng/ml odpowiednio przy dawkach 90 mg i 120 mg miesięcznie. Przy tych poziomach ekspozycji szacowane prawdopodobieństwo zaburzeń żołądkowo-jelitowych wynosiło około 20% i 40% odpowiednio dla dawek risperidonu 90 mg i 120 mg.

Kilka badań badało związek między objawami neurologicznymi a stężeniami w osoczu aktywnej cząsteczki, uzyskując zarówno pozytywne, jak i negatywne wyniki. W badaniu Vandenberghe’a i wsp. minimalne stężenie aktywnej cząsteczki w osoczu (Cmin) było istotnie związane z akatyzją i drżeniem, w połączeniu ze sztywnością. Co ciekawe, wcześniej opublikowane badanie PopPK nie znalazło związku między akatyzją a średnim stężeniem aktywnej cząsteczki w osoczu. Cmin paliperidonu nie było związane z żadnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi, potencjalnie ze względu na jego niższe powinowactwo do receptorów D2 i wyższe powinowactwo do receptorów 5-HT2A w porównaniu z risperidonem. Ta obserwacja jest zgodna z prospektywnymi badaniami raportującymi redukcję objawów neurologicznych po przejściu z risperidonu na paliperidon.

Analiza regresji logistycznej wskazała, że wartości Cmin aktywnej cząsteczki przekraczające 40 ng/ml są związane z ryzykiem rozwoju objawów neurologicznych większym niż 70%. Biorąc pod uwagę, że 40 ng/ml reprezentuje medianę proponowanego zakresu terapeutycznego (20–60 ng/ml), sugeruje to, że górna granica tego zakresu powinna być stosowana tylko w przypadkach niewystarczającej lub braku odpowiedzi terapeutycznej.

W przeciwieństwie do tego, stężenie prolaktyny u kobiet było związane z Cmin paliperidonu. Dłuższy okres półtrwania paliperidonu i większa hydrofilność w porównaniu do risperidonu są godne uwagi, biorąc pod uwagę lokalizację przysadki mózgowej poza barierą krew-mózg. Estrogeny promują wzrost komórek laktotropowych przysadki i redukcję syntezy receptorów D2, potencjalnie nadając większą wrażliwość na wydzielanie prolaktyny indukowane przez antagonistów receptora D2 u kobiet.

Jak rozwijać modele PopPK w praktyce klinicznej?

Badania włączone do tej analizy obejmowały tylko pacjentów z prawidłową czynnością nerek, z obliczonym CL_CR powyżej 70 ml/min. Wcześniejsze badanie PopPK risperidonu i aktywnej cząsteczki u pacjentów z demencją ujawniło zmniejszony pozorny klirens aktywnej cząsteczki przy wartościach CL_CR poniżej 50 ml/min, związany z zaawansowanym wiekiem. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową tylko niewielka część pacjentów była starsza niż 60 lat, z wartościami CL_CR poniżej 50 ml/min. Ta ograniczona reprezentacja uniemożliwiła identyfikację efektu CL_CR na klirens paliperidonu i quasi-klirens aktywnej cząsteczki.

Chociaż opublikowano liczne modele PopPK risperidonu i paliperidonu u dorosłych, przeprowadzono ograniczoną zewnętrzną ocenę tych modeli. To utrudniło wdrożenie dawkowania risperidonu i paliperidonu kierowanego podejściem bayesowskim w rutynowej praktyce klinicznej. Ocena modeli przy użyciu zbiorów danych niezależnych od procesu budowy modelu pozwala na ocenę możliwości uogólnienia modelu, kluczowego czynnika przy wyborze modelu do zastosowania klinicznego.

Opublikowano liczne modele PopPK dla risperidonu i paliperidonu. Modele różnią się znacznie strukturą modelu absorpcji i istotnymi współzmiennymi. Kompleksowa i systematyczna zewnętrzna ocena tych modeli jest niezbędna do oceny ich możliwości uogólnienia i ułatwienia wdrożenia dokładnych i wiarygodnych decyzji dotyczących dawkowania kierowanego podejściem bayesowskim w różnorodnych populacjach pacjentów. Przyszły rozwój modeli PopPK risperidonu i paliperidonu powinien uwzględniać wpływ klinicznie istotnych interakcji lek-lek, a także wpływ różnych formulacji i marek risperidonu i paliperidonu.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny objął 19 oryginalnych artykułów prezentujących modele farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) risperidonu i paliperidonu w terapii schizofrenii. Badania wykazały, że skuteczność kliniczna leków jest obserwowana przy zajętości receptorów dopaminowych D2 między 65% a 80%. Status metaboliczny CYP2D6 okazał się istotną współzmienną w rozwoju modeli dla risperidonu. Zaobserwowano wpływ czynników takich jak BMI, płeć oraz funkcja nerek na parametry farmakokinetyczne. Modele PopPK umożliwiają przewidywanie spersonalizowanych strategii dawkowania, uwzględniając zmienność między- i wewnątrzosobniczą. Kompleksowa zewnętrzna ocena modeli jest kluczowa dla ich skutecznego wdrożenia w praktyce klinicznej. Analiza wskazuje na potrzebę dalszych badań uwzględniających interakcje lek-lek oraz wpływ różnych formulacji leków.