Risperidon – analiza działań niepożądanych z bazy FAERS w latach 2004-2024

Czym jest schizofrenia i dlaczego wymaga uwagi?

Schizofrenia to poważne zaburzenie psychiczne o złożonej patogenezie, charakteryzujące się znacznymi zaburzeniami myślenia, poznania, emocji i zachowania, które istotnie wpływają na funkcjonowanie zawodowe i społeczne pacjentów. Choroba ta dotyka około 1% populacji w ciągu życia. W ostatnich trzech dekadach (1990–2019) globalna surowa częstość występowania i zapadalność na schizofrenię znacząco wzrosły – odpowiednio z 14,2 do 23,6 miliona (wzrost o 65%) i z 0,94 do 1,3 miliona (wzrost o 37%). Schizofrenia wiąże się również ze znaczną utratą potencjalnych lat życia i skróceniem średniej długości życia o około 14,5 roku. Poza głębokim wpływem na pacjentów i ich rodziny, zaburzenie to stanowi poważne obciążenie ekonomiczne i zdrowotne dla społeczeństwa. Jako choroba przewlekła, wymaga długotrwałego leczenia, przy czym leki przeciwpsychotyczne są opcją pierwszego wyboru.

Jakie są korzyści i ryzyka związane z risperidonem?

Risperidon jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który skutecznie zwalcza objawy pozytywne, w tym halucynacje, urojenia, zaburzenia myślenia i agresję. Kilka badań sugeruje, że risperidon może oferować pewne korzyści w łagodzeniu objawów negatywnych – takich jak stępienie afektu, wycofanie emocjonalne i alogia – a także poprawiać funkcje poznawcze, choć zakres tych efektów pozostaje przedmiotem trwających badań. W porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji, risperidon ma niższą częstość występowania objawów pozapiramidowych i wymaga niższej dawki skutecznej, co doprowadziło do jego szerokiego stosowania w praktyce klinicznej. Jednak w praktyce klinicznej, oprócz objawów pozapiramidowych związanych z dawkowaniem, częstymi działaniami niepożądanymi są hiperprolaktynemia, która może prowadzić do zaburzeń miesiączkowania, mlekotoku i dysfunkcji seksualnych. Dodatkowo, risperidon może wpływać na poziom insuliny, powodując zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów, a także może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak agranulocytoza, niewydolność wątroby oraz zaburzenia odżywiania związane z sennością i bezsennością. W 2015 roku Kanada zrewidowała informacje o przepisywaniu risperidonu, ściśle ograniczając jego stosowanie u pacjentów z otępieniem naczyniowym i mieszanym. Biorąc pod uwagę długi czas od wprowadzenia risperidonu na rynek i jego szerokie stosowanie, konieczna jest analiza jego działań niepożądanych, aby zapewnić bezpieczne i racjonalne stosowanie kliniczne.

Jak system FAERS wspiera analizy farmakovigilance?

System Zgłaszania Zdarzeń Niepożądanych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FAERS) zapewnia otwartą i bezpłatną platformę do zbierania i analizowania działań niepożądanych leków po wprowadzeniu ich na rynek, co czyni go cennym źródłem dla wielu badaczy. Jednak większość badań farmakovigilance opartych na danych FAERS nie filtruje zgłaszających, co prowadzi do nadreprezentacji konsumentów i może wprowadzać ryzyko błędu wyników. Niniejsze badanie przeprowadziło kompleksową eksplorację i analizę rzeczywistych działań niepożądanych związanych z risperidonem, zgłoszonych przez lekarzy i farmaceutów w FAERS w latach 2004-2024, w celu opracowania klinicznego profilu bezpieczeństwa risperidonu.

Dane wykorzystane w tym badaniu pochodziły z bazy FAERS, która publikuje raporty działań niepożądanych leków i biologicznych produktów terapeutycznych po wprowadzeniu na rynek, otrzymywanych przez FDA od 2004 roku. Baza danych jest aktualizowana kwartalnie i zawiera wysoko ustrukturyzowane dane, w tym demografię pacjentów, informacje o lekach, szczegóły działań niepożądanych, wyniki leczenia pacjentów, źródła raportów, daty podawania leków i wskazania do stosowania leków. Zebraliśmy wszystkie działania niepożądane związane z risperidonem zgłoszone w bazie danych FAERS od 2004 do trzeciego kwartału 2024 roku. Wyszukiwanie danych opierało się na nazwie generycznej leku, “Risperidone”. Biorąc pod uwagę, że baza danych FAERS jest publicznie dostępna, a dane pacjentów są anonimizowane i pozbawione identyfikatorów, to badanie nie wymagało świadomej zgody ani zatwierdzenia etycznego.

Zduplikowane raporty zostały usunięte. W przypadkach, gdy wiele raportów działań niepożądanych miało ten sam identyfikator przypadku, zachowano tylko najnowszą datę raportu FDA (FDA_DT) i wybrano raport z wyższym identyfikatorem podstawowym. Tylko raporty z liczbą Preferred Term (PT) większą lub równą 3 zostały poddane dalszej analizie. Działania niepożądane risperidonu wybrane z bazy danych FAERS zawierają różne kluczowe informacje, takie jak demografia pacjenta (wiek, płeć, waga), data raportu, kraj zgłaszający, zawód zgłaszającego, podejrzany lek, rodzaj działania niepożądanego i nasilenie. Wszystkie działania niepożądane w raportach zostały ustandaryzowane przy użyciu klasyfikacji układów narządowych (SOC) i terminów preferowanych (PT) ze Słownika Medycznego dla Działalności Regulacyjnej (MedDRA).

W analizie zastosowano analizę dysproporcjonalności w celu identyfikacji i oceny siły sygnału działań niepożądanych związanych z risperidonem. Łącząc zalety modeli Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) i Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS), przeprowadziliśmy kompleksową analizę sygnału. ROR i PRR są prostymi i intuicyjnymi metodami wykrywania wczesnych sygnałów. Metoda BCPNN uwzględnia niepewność raportowania i zapewnia poziom pewności dla każdej predykcji. Algorytm MGPS, poprzez regresję wielomianową i korektę bayesowską, oferuje dokładniejsze wykrywanie wielowymiarowych i rzadkich sygnałów. Siła sygnału odnosi się do obliczonych wartości ROR, PRR, IC i EBGM. Im wyższa wartość, tym silniejszy sygnał, wskazujący na bardziej znaczący związek między lekiem docelowym a działaniem niepożądanym, odzwierciedlając tym samym wyższe potencjalne ryzyko niepożądanych reakcji na lek. Wszystkie przetwarzanie danych zostało wykonane przy użyciu Excel 2016 i MySQL 8.0, podczas gdy analizy statystyczne i wizualizacyjne przeprowadzono przy użyciu R 4.4.1.

Co mówią dane o ryzyku działań niepożądanych?

W latach 2004-2024 baza danych FAERS zarejestrowała 18 089 działań niepożądanych związanych z risperidonem. Wśród nich mężczyźni stanowili 8 539 przypadków (47,21%), co było znacząco wyższe niż 6 879 przypadków (38,03%) zgłoszonych dla kobiet. Pod względem rozkładu wieku, 7 137 przypadków (39,45%) dotyczyło osób w wieku 18-65 lat, podczas gdy 6 693 przypadki (37%) nie zawierały informacji o wieku. Ponadto, większość raportów (78,06%) nie zawierała informacji o wadze pacjenta, co nieco ogranicza możliwość zbadania wpływu wagi na działania niepożądane. Liczba raportów złożonych przez lekarzy była dwukrotnie wyższa niż przez farmaceutów. Jeśli chodzi o czas wystąpienia działań niepożądanych, 52,27% wystąpiło w ciągu miesiąca od rozpoczęcia stosowania leku, podczas gdy 16,81% pojawiło się po roku. Analiza Ważonej Proporcji Sygnału wskazuje, że sygnał kliniczny risperidonu wykazuje wzorzec wczesnego spadku. Co istotne, wśród poważnych działań niepożądanych, “Inne poważne, istotne zdarzenia medyczne” stanowiły największą proporcję (33,27%), następnie hospitalizacja (31,14%). Zgony stanowiły 9,77%, a zdarzenia zagrażające życiu 5,11%. Dane te podkreślają znaczenie ścisłego monitorowania potencjalnych poważnych działań niepożądanych podczas leczenia risperidonem. Geograficznie, Stany Zjednoczone miały najwyższą liczbę zgłoszeń, następnie Francja. Jeśli chodzi o trendy roczne, liczba zgłoszeń osiągnęła szczyt w 2015 roku, a w pozostałych latach pozostawała względnie stabilna.

Jakie sygnały działania wskazują na specyficzne ryzyka?

Pozytywne proporcje sygnału działań niepożądanych związanych z risperidonem na poziomie SOC są przedstawione w badaniu, przy czym zdarzenia są rozłożone na 27 różnych SOC. Cztery najistotniejsze SOC z największą liczbą zgłoszeń to zaburzenia układu nerwowego (n = 7 842, ROR 2,13, PRR 1,95, EBGM 1,94, IC 0,96), zaburzenia psychiatryczne (n = 7 563, ROR 3,65, PRR 3,24, EBGM 3,22, IC 1,69), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (n = 5 866, ROR 0,75, PRR 0,78, EBGM 0,78, IC −0,35) oraz urazy, zatrucia i powikłania proceduralne (n = 5 298, ROR 1,29, PRR 1,26, EBGM 1,26, IC 0,33), co jest zgodne z klasyfikacją risperidonu w kategorii układu nerwowego. Dodatkowo, zidentyfikowaliśmy silniejsze powiązania z risperidonem w zaburzeniach układu rozrodczego i piersi (n = 941, ROR 3,34, PRR 3,30, EBGM 3,27, IC 1,71), zaburzeniach endokrynologicznych (n = 466, ROR 2,78, PRR 2,77, EBGM 2,75, IC 1,46), zaburzeniach metabolizmu i odżywiania (n = 1 618, ROR 1,28, PRR 1,27, EBGM 1,27, IC 0,34) oraz zaburzeniach sercowych (n = 2 048, ROR 1,15, PRR 1,15, EBGM 1,15, IC 0,20). Chociaż te działania niepożądane nie są charakterystyczne dla głównych efektów risperidonu, ich silny związek z lekiem podkreśla potrzebę zwiększonej czujności.

Jakie konkretne działanie niepożądane budzi największe zastrzeżenia?

Na poziomie PT łącznie wykryto 452 sygnały działań niepożądanych związanych z risperidonem na podstawie czterech algorytmów. Trzy najwyższe siły sygnału działań niepożądanych to pomyłka w użyciu urządzenia (n = 41, ROR 311,93, PRR 311,67, EBGM 152,45, IC 7,25), ekspozycja na zanieczyszczone urządzenie (n = 22, ROR 250,97, PRR 250,86, EBGM 136,34, IC 7,09) i zespół Wellensa (n = 8, ROR 237,21, PRR 237,17, EBGM 132,21, IC 7,05). Trzy działania niepożądane z największą liczbą zgłoszeń to zwiększone stężenie prolaktyny we krwi (n = 307, ROR 72,80, PRR 72,35, EBGM 58,35, IC 5,87), hiperprolaktynemia (n = 287, ROR 83,90, PRR 83,42, EBGM 65,32, IC 6,03) i mlekotok (n = 205, ROR 56,19, PRR 55,96, EBGM 47,24, IC 5,56). Po wykluczeniu działań niepożądanych związanych z progresją choroby i PT niezwiązanych z lekiem, badanie zidentyfikowało również rzadkie reakcje niepożądane, takie jak włóknista zapalenie wsierdzia. Ponadto, chociaż występowanie paroksyzmalnego zaburzenia percepcji (PPA), okluzji żyły płucnej i zespołu wiotkiej tęczówki było stosunkowo niskie, ich siła sygnału była znacznie wysoka. Co ważne, odkryliśmy kilka reakcji niepożądanych nieuwzględnionych w oficjalnym oznakowaniu leku, takich jak zespół królika, klikanie żuchwy i kawerniczna transformacja żyły wrotnej, z których niektóre wykazują wysoką siłę sygnału i wymagają uwagi klinicznej.

Czy mechanizmy ryzyka risperidonu są zrozumiałe?

Badanie wykazało, że działania niepożądane związane z risperidonem były głównie skoncentrowane w układach takich jak zaburzenia układu nerwowego, zaburzenia psychiatryczne oraz zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, co jest zgodne z mechanizmem farmakologicznym risperidonu. Dodatkowo, działania niepożądane w układach takich jak układ rozrodczy i zaburzenia piersi, zaburzenia endokrynologiczne, zaburzenia metabolizmu i odżywiania oraz zaburzenia sercowe wykazywały wyższą siłę sygnału, co jest zgodne z obecną praktyką kliniczną. Risperidon wpływa na wiele osi neuroendokrynnych, przy czym hiperprolaktynemia jest jednym z częstszych objawów. Objawy kliniczne obejmują brak miesiączki, mlekotok, dysfunkcję seksualną i bezpłodność. Główny mechanizm obejmuje silny antagonizm receptorów D₂ w szlaku guzkowo-lejkowym, co usuwa dopaminergiczną inhibicję na laktotrofach przysadki i promuje wydzielanie prolaktyny. Badania przedkliniczne wskazują ponadto, że risperidon obniża syntezę dopaminy w jądrze łukowatym podwzgórza poprzez modulację ekspresji genów neuropeptydu Y i hydroksylazy tyrozynowej, tym samym wzmacniając dezinhibicję uwalniania prolaktyny. Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) potwierdzają silną korelację między zajęciem receptora D₂ przysadki a poziomem prolaktyny w surowicy, co potwierdza blokadę D₂ jako centralny mechanizm tego działania niepożądanego. Przewlekła hiperprolaktynemia hamuje wydzielanie hormonu luteinizującego i folikulotropowego, prowadząc do obniżenia poziomu estrogenu lub testosteronu, co zwiększa ryzyko osteoporozy i złamań.

Jak wpływa risperidon na szlaki endokrynologiczne?

Ponadto, risperidon może wpływać na oś podwzgórze-przysadka-tarczyca (HPT). Badania wykazały, że u osób stosujących risperidon może wystąpić podwyższony poziom hormonu stymulującego tarczycę (TSH) wraz z obniżonym poziomem tyroksyny i trójjodotyroniny. Wyniki te sugerują, że risperidon może zakłócać oś HPT lub wzmacniać wydzielanie TSH poprzez antagonizm dopaminy, wpływając tym samym na syntezę hormonów tarczycy i metabolizm obwodowy. Jednak dokładny mechanizm pozostaje niejasny.

Czy ryzyko metaboliczne jest istotne?

Jeśli chodzi o metabolizm, obecne dowody są mieszane. Większość badań wskazuje, że risperidon znacząco wpływa na metabolizm glukozy i lipidów oraz równowagę energetyczną. Jego antagonizm receptorów 5-HT₂C i H₁ zwiększa apetyt i promuje gromadzenie tłuszczu, podczas gdy szlak receptora melanokortyny-4 może również przyczyniać się do wywołanego risperidonem zespołu metabolicznego. Długotrwałe stosowanie wiązało się z insulinoopornością (podwyższony HOMA-IR), zwiększonym poziomem glukozy na czczo, wyższymi trójglicerydami, procentową zawartością tłuszczu w organizmie i wskaźnikiem masy ciała, co łącznie zwiększa ryzyko zespołu metabolicznego i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak jedno długoterminowe badanie na samcach szczurów wykazało zmniejszone spożycie pokarmu i masę ciała po przewlekłym podawaniu risperidonu. Niemniej jednak, istniejąca literatura konsekwentnie podkreśla jego wpływ na układ endokrynologiczny, chociaż dokładny mechanizm pozostaje do dalszego wyjaśnienia. Dodatkowo, kilka badań sugeruje, że risperidon może wpływać na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) poprzez modulację poziomów kortyzolu i cytokin, takich jak IL-2 i IL-6.

Jak radzić sobie z objawami pozapiramidowymi?

Na poziomie PT (Preferred Terms), chociaż objawy pozapiramidowe (EPS) nie były bezpośrednio wymienione, nasze badanie zidentyfikowało znaczną proporcję różnych EPS, takich jak chód propulsywny, dysfonia spastyczna, wysunięcie języka, dyskinezy oddechowe, dystonia ustno-żuchwowa i sztywność typu koła zębatego, w tym niektóre rzadkie EPS jak pleurototonus, wszystkie z nich wykazywały silną siłę sygnału. Badania wskazują, że choć risperidon ma stosunkowo słabe działanie antycholinergiczne, jest uważany za jeden z leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji o najwyższym ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych. Dodatkowo, objawy takie jak sztywność typu koła zębatego – typowo związane z psychozą w chorobie Parkinsona lub parkinsonizmem – mogą być mylone ze spastycznością obserwowaną w zespole serotoninowym, komplikując kliniczną dyferencjację. Wszystkie te odkrycia wskazują na ten sam wniosek: chociaż risperidon zapewnia bezprecedensowe korzyści kliniczne dla schizofrenii, jego ryzyko EPS wymaga bliskiej uwagi. To odkrycie może rozszerzyć wcześniejsze spostrzeżenia dotyczące risperidonu, szczególnie dla pacjentów ze współistniejącą chorobą Parkinsona.

Czy układ sercowo-naczyniowy jest zagrożony?

Zespół Wellensa i endocarditis fibroplastica to rzadkie zdarzenia niepożądane układu sercowo-naczyniowego, które zasługują na szczególną uwagę. Zespół Wellensa, znany również jako zespół odwróconych załamków T w odprowadzeniach przedsercowych, charakteryzuje się głębokimi, symetrycznymi, odwróconymi załamkami T w odprowadzeniach przedsercowych EKG bez znaczącego odchylenia odcinka ST. Może to być związane z blokowaniem przez risperidon kanałów jonowych potasowych, co powoduje zaburzenia elektrofizjologiczne w komórkach mięśnia sercowego, prowadząc do przedłużonej repolaryzacji mięśnia sercowego i skutkując zmianami w EKG, takimi jak odwrócenie załamka T lub zmiany dwukierunkowe. Dodatkowo, wysokie powinowactwo risperidonu do receptora 5-HT₂ może przyczyniać się do zaburzeń przewodzenia serca, potencjalnie wywołując zespół Wellensa. Ważne jest, aby zauważyć, że oprócz zespołu Wellensa, risperidon niesie ze sobą zwiększone ryzyko arytmii. Może to być spowodowane hamowaniem przez risperidon receptorów α1 i α2, co zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego i powoduje nadmierne pobudzenie serca. Może również zwiększać ryzyko arytmii poprzez hamowanie Na⁺-K⁺-ATPazy w komórkach mięśnia sercowego, uszkadzając integralność komórek i zmieniając przepuszczalność błon.

Jakie nietypowe reakcje neurologiczne zostały zgłoszone?

Chociaż występowanie jest niezbyt częste, paroksyzmalne zaburzenia percepcji (PPA) wykazują wysoką siłę sygnału. PPA odnosi się do krótkich, nawracających epizodów zmienionej percepcji, po raz pierwszy opisanych przez Yamaguchiego w 1985 roku, z szacowaną częstością występowania 3,25%-4,0%. Charakteryzuje się nadwrażliwością percepcyjną – szczególnie zwiększoną wrażliwością na bodźce wzrokowe – wraz z doświadczeniami podobnymi do psychodelicznych i zaburzeniami schematu ciała. Chociaż dokładna patofizjologia pozostaje niejasna, nierównowaga dopaminergiczna wywołana przez leki przeciwpsychotyczne jest uważana za kluczowy czynnik. W szczególności, hamowanie mezolimbicznych i mezokortykalnych układów dopaminergicznych, wraz z kompensacyjną aktywacją układu noradrenergicznego, jest uważane za związane z PPA. W obrębie układu wzrokowego, niedobór dopaminy w siatkówce i korze wzrokowej może upośledzać przetwarzanie wzrokowe, w tym wrażliwość na kontrast. Chociaż rzadkie i ograniczone w literaturze, PPA zaobserwowano nie tylko w przypadku risperidonu, ale także innych środków psychotropowych, w tym haloperidolu, klozapiny i węglanu litu. Stosunkowo wyższa częstość występowania PPA w przypadku risperidonu może być przypisana jego silnemu i trwałemu powinowactwu do receptorów D₂. Ponadto, PPA zgłaszano również w związku z kryzą oczno-giracyjną.

Czy ryzyko zatorowości oraz problemów okulistycznych zasługuje na uwagę?

Okluzja żyły płucnej i zespół wiotkiej tęczówki również wykazały wysoką siłę sygnału. Risperidon może wpływać na krzepnięcie krwi i przepływ krwi, zwiększając ryzyko tworzenia się skrzepów i prowadząc do okluzji żyły płucnej. Jest również uważany za niosący ryzyko zatorowości płucnej. Dodatkowo, może powodować dysfunkcję kontroli mięśni oka, skutkując zespołem wiotkiej tęczówki. Ponadto, najsilniejsze sygnały zaobserwowano dla “pomyłki w użyciu urządzenia” i “ekspozycji na zanieczyszczone urządzenie”, które mogą być związane z błędami w obsłudze lub podawaniu długodziałającej formulacji risperidonu w postaci mikrosfer do wstrzykiwań. Takie problemy mogą obejmować nieprawidłową rekonstytucję, niewłaściwą technikę wstrzykiwania lub błędy w przechowywaniu. Klinicyści powinni być świadomi tych potencjalnych zagrożeń podczas przepisywania risperidonu, przeprowadzać odpowiednie oceny przed i po podaniu oraz wdrażać środki zapobiegawcze w celu wczesnego identyfikowania i zarządzania takimi powikłaniami.

Czy nowe sygnały sugerują zmianę w profilu bezpieczeństwa?

Co ważne, zidentyfikowaliśmy działania niepożądane, które nie są wymienione w ulotce produktu, takie jak zespół królika, klikanie żuchwy i kawerniczna transformacja żyły wrotnej. Zespół królika, obecnie określany jako drżenie okołoustne, jest późnym działaniem niepożądanym ze strony układu pozapiramidowego spowodowanym długotrwałym stosowaniem leków, szczególnie przeciwpsychotycznych. Został po raz pierwszy zgłoszony przez Villeneuve’a w 1972 roku. Patofizjologiczny mechanizm zespołu królika pozostaje niejasny, ale uważa się, że wynika z blokady neuronów dopaminergicznych układu pozapiramidowego wywołanej przez leki przeciwpsychotyczne, prowadzącej do stanu hipercholinergicznego i ostatecznie zakłócając normalne funkcjonowanie jąder podstawy. Podobieństwo i potencjalne mylenie zespołu królika z dyskinezą późną wymagają bliskiej uwagi. Klikanie żuchwy jest uciążliwym objawem, przy czym około 70% początkowo bezbolesnych pacjentów ostatecznie rozwija ból. Chociaż mechanizm nie jest dobrze zrozumiany, zmiany w poziomie adrenaliny spowodowane przez risperidon mogą być związane z tym objawem. Kawerniczna transformacja żyły wrotnej jest stanem spowodowanym częściową lub całkowitą niedrożnością żyły wrotnej, powszechnie obserwowanym u pacjentów z marskością wątroby lub zakrzepicą żyły wrotnej. Pomimo silnego sygnału, potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia związku przyczynowego między risperidonem a kawerniczną transformacją żyły wrotnej. Te sygnały ryzyka mogą wskazywać na nieznane szlaki neuronowe związane z lekiem, wymagające dalszej uwagi klinicznej i badań.

Jak ocenić ostateczny profil bezpieczeństwa risperidonu?

To badanie, z perspektywy lekarzy i farmaceutów, zapewnia kompleksową analizę rzeczywistych działań niepożądanych związanych z risperidonem w ciągu ostatnich dwóch dekad. Identyfikuje wiele sygnałów, które wymagają uwagi, i bada potencjalne mechanizmy, oferując cenne odniesienia do klinicznego zastosowania leku. Jednak pewne ograniczenia są nieuniknione. Po pierwsze, jako system spontanicznych zgłoszeń, FAERS jest narażony na niedostateczne zgłaszanie i błędne raportowanie. Łagodne działania niepożądane są rzadziej zgłaszane, podczas gdy poważne zdarzenia są częściej raportowane, wprowadzając potencjalne błędy w zgłaszaniu. Na przykład, infestacja pluskwami łóżkowymi znaleziona w wynikach powinna być interpretowana ostrożnie. Po drugie, FAERS nie podaje całkowitej liczby pacjentów narażonych na konkretne leki, co uniemożliwia obliczenie rzeczywistej częstości występowania. Po trzecie, FAERS nie może ustalić związków przyczynowych między lekami a działaniami niepożądanymi. Analizy dysproporcjonalności wymagają kompleksowych i dokładnych danych, a ich interpretacja może być trudna, gdy występuje wiele zmiennych lub czynników zakłócających. Na przykład, pacjenci leczeni risperidonem mogą systematycznie różnić się od tych otrzymujących inne leki przeciwpsychotyczne pod względem chorób współistniejących lub jednocześnie stosowanych leków. W konsekwencji, niektóre zgłoszone zdarzenia mogą być przypisane tym podstawowym charakterystykom pacjenta.

Ponadto, analiza nie stratyfikowała według dawki risperidonu, drogi podania ani czasu trwania leczenia, co może wpływać na interpretację wzorców działań niepożądanych zależnych od dawki lub czasu. Dodatkowo, ze względu na charakter spontanicznych zgłoszeń w FAERS, podstawa diagnostyczna dla niektórych rzadkich i złożonych działań niepożądanych (np. zespołu Wellensa, zespołu królika) jest często niejasna, co może prowadzić do potencjalnej błędnej klasyfikacji i powinno być interpretowane z ostrożnością. Wreszcie, w naszym badaniu większość raportów pochodziła ze Stanów Zjednoczonych i Francji. Dlatego możliwość uogólnienia wyników na populacje niezachodnie może być ograniczona ze względu na potencjalne różnice w tle genetycznym, nawykach żywieniowych i systemach opieki zdrowotnej. Przyszłe badania powinny łączyć wieloośrodkowe badania prospektywne z badaniami epidemiologicznymi, aby dalej eksplorować profil bezpieczeństwa risperidonu.

Podsumowanie

Badanie analizuje dane z systemu FAERS dotyczące działań niepożądanych risperidonu w latach 2004-2024, obejmujące 18 089 przypadków. Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły układu nerwowego, zaburzeń psychiatrycznych oraz endokrynologicznych. Hiperprolaktynemia była najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym. Zidentyfikowano również rzadkie, ale istotne powikłania jak zespół Wellensa czy włókniste zapalenie wsierdzia. Mechanizm działań niepożądanych wiąże się głównie z wpływem na układy dopaminergiczny i serotoninergiczny oraz osie neuroendokrynne. Szczególną uwagę zwrócono na objawy pozapiramidowe, zaburzenia metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Wykryto też nowe sygnały bezpieczeństwa, w tym zespół królika i kawerniczną transformację żyły wrotnej, wymagające dalszych badań. Mimo ograniczeń metodologicznych, analiza dostarcza cennych wskazówek do bezpieczniejszego stosowania risperidonu w praktyce klinicznej.