Risperidon vs kwasy tłuszczowe w terapii autyzmu – wyniki badania klinicznego

Jakie cele oraz kryteria kwalifikacji przyjęto w badaniu?

Badanie to było jednocentrowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, które miało na celu ocenę skuteczności doustnego roztworu risperidonu (RIS-OS) w porównaniu z suplementacją kwasami tłuszczowymi u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD). Badanie skupiało się szczególnie na wpływie tych terapii na deficyty komunikacji społecznej, które stanowią jeden z głównych objawów ASD.

Badanie objęło 39 uczestników (30 mężczyzn i 9 kobiet; średni wiek 14,6 ± 6,0 lat) z diagnozą ASD potwierdzoną według kryteriów DSM-V oraz przy użyciu ustrukturyzowanego wywiadu diagnostycznego ADI-R. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do trzech grup: (1) równe dawki DHA i ARA (po 240 mg każdego; aravita; n=13), (2) wyższe dawki kwasów tłuszczowych omega-6 (kwas linolenowy 480 mg plus kwas α-linolenowy 120 mg; awake; n=13) lub (3) doustny roztwór risperidonu (RIS-OS) (n=13; średni wiek 15,5 ± 7,4 lat). Wszyscy uczestnicy mieli iloraz inteligencji >70, co klasyfikowało ich jako osoby z wysokofunkcjonującym ASD, oraz wynik >10 w podskali wycofania społecznego ABC.

Uczestnicy byli rekrutowani z Instytutu Badawczego Zaburzeń Rozwojowych Ashiya University (Japonia) oraz z oddziału dziecięco-młodzieżowego Kliniki Fujimoto (Kobe, Japonia) w okresie od października 2009 do stycznia 2012 roku. Z badania wykluczono osoby wymagające hospitalizacji z powodu objawów behawioralnych, z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych oraz leczone lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwlękowymi lub neuroleptykami w ciągu 5 miesięcy przed badaniem. Badanie trwało 16 tygodni z ocenami co 4 tygodnie.

Jakie metody leczenia i oceny stosowano w badaniu?

Pacjenci w grupie aravita otrzymywali sześć kapsułek dziennie, każda zawierająca 40 mg ARA i 40 mg DHA, co dawało całkowitą dzienną dawkę 240 mg ARA i 240 mg DHA. Grupa awake otrzymywała dwie kapsułki dziennie, każda zawierająca 480 mg kwasu linolenowego omega-6 i 120 mg kwasu α-linolenowego omega-3, co dawało dzienną dawkę 960 mg kwasu linolenowego i 240 mg kwasu α-linolenowego. Pacjenci w grupie RIS-OS otrzymywali 0,5-1,0 mg RIS-OS, przy czym uczestnicy w wieku ≥13 lat otrzymywali dawkę 1,0 mg.

Głównym narzędziem oceny była Skala Responsywności Społecznej (SRS), która mierzy nasilenie zaburzeń społecznych związanych z ASD, oraz Kwestionariusz Zachowań Aberracyjnych (ABC). SRS ocenia różne komponenty interakcji społecznych, w tym bodźce wizualne, odczytywanie wskazówek emocjonalnych i informacje słuchowe związane z uczeniem się wskazówek społecznych i integracją odpowiednich reakcji społecznych. ABC składa się z 58 pozycji podzielonych na pięć podskal: (1) drażliwość, (2) wycofanie społeczne, (3) stereotypie, (4) nadaktywność i (5) niewłaściwa mowa. Zarówno SRS jak i podskale ABC były wypełniane przez rodziców.

Dodatkowo monitorowano parametry biochemiczne, w tym poziomy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) w osoczu, białek antyoksydacyjnych (ceruloplazmina, transferyna, dysmutaza ponadtlenkowa) oraz czynnika wzrostu insulinopodobnego (IGF). Próbki krwi pobierano po 3-godzinnym okresie postu, między godziną 11:00 a 12:30, aby zminimalizować wpływ wahań dobowych.

Jakie wyniki uzyskano w badaniu?

Wyniki badania wykazały, że grupa RIS-OS osiągnęła znaczącą poprawę w podskali poznania SRS w tygodniu 8 oraz w podskali motywacji w tygodniach 4, 8, 12 i 16 w porównaniu z grupami aravita i awake. Ponadto, grupa RIS-OS wykazała istotną poprawę w podskali manieryzmów w tygodniach 12 i 16 w porównaniu z grupą aravita. Grupa awake również wykazała znaczącą poprawę w podskali motywacji SRS w tygodniu 16 w porównaniu z grupą aravita. Test chi-kwadrat Pearsona ujawnił znacząco wyższą liczbę pacjentów z 25% poprawą całkowitych wyników SRS w grupie RIS-OS w porównaniu z grupą aravita.

Interesującym odkryciem były zmiany w poziomach biomarkerów. Grupa RIS-OS wykazała tendencję do znacząco niższych poziomów ceruloplazminy (Cp) w porównaniu z grupą awake w tygodniach 8 (p=0,058) i 16 (p=0,086). Ponadto, poziomy Cp były znacząco niższe w grupie risperidonu niż w grupie aravita. Obniżone poziomy Cp mogą przyczyniać się do poprawy wyników w podskalach manieryzmów i motywacji SRS. Poziomy IGF były znacząco wyższe w grupach RIS-OS i awake niż w grupie aravita, co może wskazywać na działanie przeciwzapalne tych terapii.

Jakie mechanizmy działania leku i kwestie bezpieczeństwa ujawniono?

Autorzy sugerują, że mechanizm działania risperidonu może być związany z jego wpływem na układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, które są zaangażowane w przetwarzanie nagrody i motywację społeczną. Teoria motywacji społecznej sugeruje, że osoby z ASD mają deficyty w przetwarzaniu nagród społecznych, co prowadzi do mniejszego zaangażowania w interakcje społeczne. Mechanizmy leżące u podstaw zaburzonej reaktywności na nagrody w ASD mogą obejmować dysfunkcję dopaminergiczno-oksytocynergicznego obwodu “chcenia”, w tym prążkowie brzuszne, ciało migdałowate i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową.

RIS jako antagonista receptorów D2 oraz wykazujący antagonizm wobec 5-HT1A i 5-HT2A może poprawiać przetwarzanie nagród i motywację poprzez wpływ na te układy neuroprzekaźnikowe. Receptory 5-HT1A i 5-HT2A mogą być kodownikami nagród i być zaangażowane w nabywanie i wygaszanie kodowania nagród. Dlatego receptory 5-HT1A i 5-HT2A związane z RIS mogą przyczyniać się do motywacji poprzez system nagrody.

Co istotne, w żadnej z trzech grup nie zgłoszono działań niepożądanych, co wskazuje na dobrą tolerancję badanych terapii. Monitorowanie bezpieczeństwa obejmowało badania fizykalne, badania laboratoryjne oraz ocenę działań niepożądanych przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.

Autorzy podkreślają, że jest to pierwsze badanie sugerujące, że związek między motywacją społeczną a systemem nagrody przyczynia się do patofizjologii u młodych osób z ASD poprzez dysfunkcję receptorów dopaminy D2, 5-HT1A i 5-HT2A. Wyniki sugerują, że doustny roztwór risperidonu może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z ASD, szczególnie w zakresie poprawy deficytów społecznych i motywacyjnych.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą próbę i brak grupy kontrolnej placebo. Autorzy wskazują na potrzebę dalszych badań w tym obszarze. Niemniej jednak, wyniki sugerują, że monitorowanie biomarkerów takich jak Cp i IGF może być przydatne w ocenie odpowiedzi na leczenie i procesów neurozapalnych u pacjentów z ASD.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Japonii objęło 39 pacjentów z wysokofunkcjonującym autyzmem, którzy zostali podzieleni na trzy grupy otrzymujące odpowiednio: doustny roztwór risperidonu, suplement DHA i ARA w równych dawkach oraz suplement z przewagą kwasów omega-6. Wyniki wykazały, że grupa przyjmująca risperidon osiągnęła najlepsze rezultaty w zakresie poprawy funkcji społecznych, szczególnie w obszarze poznania i motywacji. Mechanizm działania risperidonu związany jest z jego wpływem na układy dopaminergiczny i serotoninergiczny, które odpowiadają za przetwarzanie nagród i motywację społeczną. Badanie ujawniło również istotne zmiany w biomarkerach, w tym obniżone poziomy ceruloplazminy w grupie risperidonu oraz podwyższone poziomy IGF w grupach RIS-OS i awake. Wszystkie terapie były dobrze tolerowane, bez zgłoszonych działań niepożądanych. Jest to pierwsze badanie wskazujące na związek między motywacją społeczną a systemem nagrody w patofizjologii ASD poprzez dysfunkcję receptorów dopaminy D2, 5-HT1A i 5-HT2A.

Bibliografia

Yui Kunio and Imataka George. A Comparison of the Treatment Effects of a Risperidone Solution, an Equal Ratio of DHA/ARA, and a Larger Ratio of Omega-6 PUFA Added to Omega-3 PUFA: An Open-Label Clinical Trial. Current Issues in Molecular Biology 2025, 47(3), 508-520. DOI: https://doi.org/10.3390/cimb47030184.