Risperidon w terapii ASD – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Czy ASD to wyzwanie diagnostyczne i epidemiologiczne?

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne w populacji pediatrycznej. Jest to schorzenie neurorozwojowe charakteryzujące się trudnościami w interakcjach społecznych, komunikacji oraz występowaniem powtarzalnych zachowań, które wpływają na różne aspekty rozwoju dziecka, w tym umiejętności behawioralne, rozwiązywanie problemów, samodzielność, komunikację społeczną oraz funkcje wykonawcze. Kryteria diagnostyczne autyzmu ewoluowały na przestrzeni lat – w najnowszej klasyfikacji DSM-5 trzy wcześniejsze diagnozy (niesklasyfikowane całościowe zaburzenia rozwojowe, autyzm oraz zespół Aspergera) zostały połączone w jedną jednostkę chorobową: zaburzenia ze spektrum autyzmu.

Epidemiologicznie ASD dotyka około 1% dzieci na całym świecie, a wskaźnik DALY (lata życia skorygowane niepełnosprawnością) wynosi 4,31 miliona. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zachorowań w Azji, przy czym zaburzenie to występuje 4-5 razy częściej u chłopców niż u dziewcząt. “Nasza analiza wskazuje, że genetyczne ryzyko ASD nakłada się z różnymi chorobami rozwojowymi i neurologicznymi” – piszą autorzy badania. Zidentyfikowano również szereg genów związanych z rozwojem ASD, co może przyczynić się do udoskonalenia diagnostyki i leczenia tego zaburzenia. W zależności od objawów, ASD można zdiagnozować już w 14. miesiącu życia. Obecnie nie istnieje skuteczne leczenie, a wczesna diagnoza i terapia wiążą się z lepszymi wynikami prognostycznymi.

Jakie są nowe strategie terapii w ASD?

Obecnie najbardziej efektywną formą terapii pozostają interwencje behawioralne mające na celu łagodzenie podstawowych objawów. Leki stosowane są głównie w celu leczenia chorób współistniejących, ponieważ nie istnieje farmakoterapia bezpośrednio wpływająca na podstawowe objawy ASD. Wśród stosowanych preparatów wymienia się melatoninę, agonistów receptorów alfa-2-adrenergicznych, atypowe leki przeciwpsychotyczne, leki serotoninergiczne oraz N-acetylocysteinę. Badania wskazują, że aripiprazol i risperidon mogą skutecznie poprawiać problemy behawioralne u pacjentów z ASD.

Risperidon to związek chemiczny o nazwie 3-12-[4-(6-fluoro-1,2-benzooksazol-3-yl)-1-piridylo)etylo-6,7,8,9-4-2-metylo-4h-wodór pirydyno[1,2-a]pirymidyno-4-1. Jest antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2 oraz dopaminowych D2, który wykazuje działanie przeciwpsychotyczne oraz pozytywny wpływ na stany lękowe i depresyjne z neuralgią. Jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem alternatywnym w leczeniu przewlekłej schizofrenii. W 2006 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła risperidon do kontrolowania zachowań impulsywnych u osób z ASD, choć nie do leczenia podstawowych cech tego zaburzenia. U dzieci i młodzieży z autyzmem risperidon powinien być stosowany przed ukończeniem 5. roku życia. Celem omawianego badania była dokładna analiza bezpieczeństwa i skuteczności leczenia risperidonem dzieci i młodzieży z ASD na podstawie opublikowanych danych.

Czy badania potwierdzają skuteczność risperidonu?

Badacze przeprowadzili systematyczny przegląd literatury, przeszukując elektroniczne bazy danych (PubMed, FMRS, CNKI, Sinomed, Wanfang i Cochrane) od ich powstania do grudnia 2023 roku. Zastosowano termin wyszukiwania łączący “Risperidon” z terminami związanymi z autyzmem. Kryteria włączenia obejmowały: (1) pacjentów z diagnozą ASD według wymagań DSM; (2) uczestników poniżej 18 roku życia; (3) interwencję polegającą na doustnym podawaniu risperidonu; (4) grupę kontrolną otrzymującą placebo lub brak leczenia; (5) dowolne wskaźniki wynikowe; (6) randomizowane badania kontrolowane (RCT).

Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) badania inne niż RCT; (2) brak dostępności pełnego tekstu; (3) uczestników w wieku 18 lat lub starszych; (4) badania na zwierzętach; (5) przeglądy i przeglądy systematyczne; (6) interwencje niezawierające risperidonu lub risperidonu w połączeniu z innymi lekami; (7) populację z dodatkowymi zaburzeniami psychicznymi lub fizycznymi. Z początkowej puli 1488 publikacji, po zastosowaniu rygorystycznych kryteriów włączenia i wykluczenia, do analizy zakwalifikowano 7 randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) obejmujących łącznie 330 uczestników w wieku poniżej 18 lat (zakres 2,5-17 lat). Jakość metodologiczną badań oceniono za pomocą oprogramowania Review Manager.

Głównym narzędziem oceny skuteczności była skala Aberrant Behavior Checklist (ABC), która składa się z 57 pozycji związanych z zachowaniami autystycznymi i obejmuje pięć wymiarów: stereotypię, wycofanie społeczne, nadaktywność, niewłaściwą mowę oraz drażliwość. Wyższe wyniki w tej skali wskazują na poważniejsze problemy behawioralne. Wtórnymi wskaźnikami skuteczności i bezpieczeństwa risperidonu były jego działania niepożądane. Do analizy danych wykorzystano program Review Manager (RevMan 5.3). W przypadku znacznej heterogeniczności (P < 0,10, I² > 50%) stosowano model efektów losowych, a w przeciwnym razie (P > 0,10, I² ≤ 50%) model efektów stałych. Istotność statystyczną określono na poziomie P < 0,05.

Wyniki meta-analizy wykazały istotną różnicę między grupami eksperymentalną i kontrolną. “Interwencja z zastosowaniem risperidonu obniżyła wynik ABC w porównaniu z placebo” – podkreślają autorzy. Znaczące różnice zaobserwowano również w poszczególnych wymiarach skali ABC: risperidon zmniejszył wyniki w zakresie stereotypii, wycofania społecznego, nadaktywności, niewłaściwej mowy i drażliwości w porównaniu z placebo. Czy oznacza to, że risperidon może być skutecznym narzędziem w kompleksowym leczeniu objawów behawioralnych u dzieci z ASD?

Jakie czynniki wpływają na wybór terapii i monitorowanie skutków?

W zakresie bezpieczeństwa zaobserwowano istotną różnicę w przyroście masy ciała między dwiema grupami. Risperidon, w porównaniu z placebo, zwiększał ryzyko wzmożonego apetytu, infekcji górnych dróg oddechowych oraz drżenia. Nie zaobserwowano natomiast różnic w występowaniu zaparć, zmęczenia, nudności lub wymiotów, bólu głowy, suchości w ustach, biegunki lub luźnych stolców, anoreksji, utraty apetytu, dyskomfortu żołądkowego czy zaburzeń snu między grupami.

Dotychczas żaden lek nie wykazał bezpośredniej poprawy podstawowych objawów ASD. Ponieważ zachowania destrukcyjne często towarzyszą ASD, należy rozważyć stosowanie leków przeciwpsychotycznych pierwszej i drugiej generacji. Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji częściej wywołują objawy pozapiramidowe (EPS) i problemy z ruchem. Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji są powszechnie stosowane, a najczęściej używanymi lekami pierwszego rzutu tej grupy są risperidon i aripiprazol. Krótkoterminowe dowody wskazują, że risperidon i aripiprazol mogą być pomocne w leczeniu podstawowych objawów ASD, a ich bezpieczeństwo i skuteczność są znaczące.

Warto podkreślić, że według Hutchinsona i współpracowników, risperidon nie powoduje deficytów poznawczych i może pomóc pacjentom z autyzmem zarówno w objawach podstawowych, jak i niepodstawowych. Jednakże geny posiadane przez osoby z ASD mogą wpływać na ich reakcję na risperidon. “Badania wykazały, że nosiciele DRD3 rs167771 wykazali znaczną poprawę w wynikach ABC oraz senności/wycofania społecznego, podobnie jak homozygoty DRD1 rs1875964 i typ dziki DRD2 rs1079598 w zachowaniach stereotypowych, po podaniu risperidonu” – zauważają autorzy.

Obok efektów terapeutycznych, działania niepożądane risperidonu często budzą obawy. Rodzice wykazują zwiększoną troskę o niepożądane reakcje na leki u dzieci i młodzieży, często wykazując zmniejszoną akceptację. Jako lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji, risperidon ma typowe działania niepożądane, takie jak przyrost masy ciała, cukrzyca i pogorszenie profilu lipidowego. Zwiększa się również poziom prolaktyny, a ryzyko problemów metabolicznych związanych z lekiem jest wysokie. Przyrost masy ciała i zwiększony apetyt są najczęstszymi problemami.

Wcześniejsze badania wykazały, że risperidon może prowadzić do przyrostu masy ciała, zwiększenia obwodu talii, senności, zmęczenia i lęku. Omawiane badanie wykazało, że risperidon zwiększa również ryzyko drżenia i infekcji górnych dróg oddechowych. Leczenie dzieci i młodzieży niskimi dawkami różni się od terapeutycznego okna risperidonu u dorosłych. U dzieci i młodzieży risperidon w małych dawkach wiąże się z mniejszym ryzykiem działań niepożądanych, a działania niepożądane związane z małymi dawkami risperidonu są akceptowalne.

Czy innowacyjne metody uzupełnią leczenie ASD?

Kloosterboer i współpracownicy wykazali, że monitorowanie stężenia risperidonu we krwi może pomóc przewidzieć wskaźnik masy ciała. Całkowita dawka risperidonu w zakresie docelowym 3,5-7,0 mcg/L może zminimalizować wskaźnik masy ciała. Risperidon może stymulować głód, powodując przyrost masy ciała i problemy metaboliczne. Podczas leczenia dzieci i młodzieży z ASD istotne jest monitorowanie masy ciała, lipidów, glukozy we krwi i innych wskaźników metabolicznych. Jednak należy również zwracać uwagę na dodatkowe nieprzyjemne efekty, takie jak senność, nieżyt nosa, infekcje górnych dróg oddechowych, drżenia, nadmierne ślinienie się lub ślinotok.

W ostatnich latach badania ujawniły, że dodatkowe metody leczenia mogą być skuteczne w ASD. Aktywność fizyczna poprawia zachowanie i zarządzanie emocjami u dzieci z ASD. Terapia komórkami macierzystymi może również pomóc w poprawie skali oceny dzieci z ASD. Coraz więcej badań wykazuje, że niektóre objawy ASD są związane z osią mózg-mikrobiom jelitowy. Mikroby jelitowe mogą poprawić objawy ASD. Badania wskazują, że ASD jest powiązane z kilkoma genami i przewiduje się, że precyzyjna terapia genowa przyniesie korzyści osobom z ASD.

Obecne badanie obejmowało dokładne RCT i kompleksowo oceniło wpływ risperidonu na dzieci i młodzież z autyzmem. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę badań mogło dojść do powstania błędu systematycznego, a niektóre działania niepożądane mogły zostać pominięte.

Podsumowując, risperidon może obniżać wyniki w skali ABC u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem ASD. Może poprawiać problemy behawioralne u dzieci i młodzieży z ASD, w tym stereotypię, wycofanie społeczne, nadaktywność, niewłaściwą mowę i drażliwość. Jednak istnieje znaczne ryzyko zwiększonego apetytu, przyrostu masy ciała, infekcji górnych dróg oddechowych i drżenia. Risperidon jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu zarówno podstawowych, jak i niepodstawowych objawów u dzieci i młodzieży z autyzmem. Jednak biorąc pod uwagę małą liczbę włączonych badań, należy zwrócić uwagę na potencjalne problemy związane z lekiem. W przyszłości potrzebne są dalsze badania korelacyjne.

Podsumowanie

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) dotykają około 1% populacji dziecięcej na świecie, występując 4-5 razy częściej u chłopców niż u dziewcząt. Risperidon, zatwierdzony przez FDA w 2006 roku, jest stosowany do kontrolowania zachowań impulsywnych u osób z ASD. Systematyczny przegląd literatury, obejmujący 7 randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem 330 uczestników poniżej 18 roku życia, wykazał skuteczność risperidonu w redukcji objawów mierzonych skalą Aberrant Behavior Checklist. Lek skutecznie zmniejsza stereotypię, wycofanie społeczne, nadaktywność, niewłaściwą mowę i drażliwość. Jednak stosowanie risperidonu wiąże się z działaniami niepożądanymi, takimi jak przyrost masy ciała, zwiększony apetyt, infekcje górnych dróg oddechowych i drżenie. Mimo tych ograniczeń, risperidon pozostaje skuteczną opcją w leczeniu objawów behawioralnych u dzieci i młodzieży z ASD, szczególnie przy stosowaniu niskich dawek i odpowiednim monitorowaniu pacjenta.