Wpływ L. reuteri na przyrost masy ciała podczas terapii risperidonem

Czy risperidon zmienia mikrobiom jelitowy?

Badanie kohortowe przeprowadzone na myszach C57BL/6J miało na celu ocenę wpływu bakterii Limosilactobacillus reuteri i produkowanego przez nią metabolitu reutericykliny na przyrost masy ciała wywołany risperidonem (RIWG). Wcześniejsze badania wykazały, że risperidon zmienia skład mikrobiomu jelitowego, co prowadzi do nadmiernego przyrostu masy ciała zarówno u ludzi, jak i u myszy, a przeszczep mikrobioty od myszy leczonych risperidonem był wystarczający do obniżenia tempa metabolizmu u zdrowych myszy.

Populację badawczą stanowiły samice myszy C57BL/6J w wieku 6 tygodni, które po 2-tygodniowej aklimatyzacji zostały podzielone na grupy eksperymentalne. Myszy otrzymywały: risperidon (20 μg/ml w wodzie pitnej), bakterie L. reuteri LTH2584 (3×10^8 CFU/dzień), syntetyczną reutericyklinę (2,5 μg/dzień), kombinację risperidonu z bakteriami lub reutericykliną, oraz grupę kontrolną otrzymującą PBS. Dodatkowo testowano mutanta L. reuteri ΔrtcN, niezdolnego do produkcji reutericykliny, którego skonstruowano poprzez usunięcie kluczowego genu z klastra genów biosyntezy reutericykliny.

Analiza metagenomiczna shotgun wykazała, że risperidon istotnie zmienia skład mikrobioty jelitowej. Zidentyfikowano około 16 metagenomów, które były wzbogacone u myszy kontrolnych, ale nieobecne u myszy leczonych risperidonem, w tym szczepy L. reuteri i Ligilactobacillus murinus. Interesujące jest, że Lactobacillus johnsonii był wzbogacony u myszy leczonych risperidonem.

Suplementacja L. reuteri LTH2584 znacząco redukowała przyrost masy ciała wywołany risperidonem – po 63 dniach leczenia myszy otrzymujące sam risperidon przybrały na wadze średnio 11,42 ± 0,72 g, podczas gdy zwierzęta otrzymujące risperidon i L. reuteri przybrały 7,34 ± 0,5 g, co stanowi redukcję o 58%. Podobny efekt ochronny wykazano dla syntetycznej reutericykliny. Analizy tkanki tłuszczowej trzewnej potwierdziły, że redukcja przyrostu masy ciała była związana ze zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej.

Co istotne, mutant L. reuteri ΔrtcN pozbawiony zdolności produkcji reutericykliny nie chronił przed przyrostem masy ciała, ale efekt ochronny można było przywrócić poprzez dodanie syntetycznej reutericykliny. Badania z wykorzystaniem klatek metabolicznych wykazały, że suplementacja L. reuteri lub reutericykliny nie wpływała na ilość spożywanego pokarmu, pobór wody ani efektywność trawienia (która wynosiła około 85% dla wszystkich grup), natomiast przywracała prawidłową efektywność energetyczną i efektywność karmienia.

Badania mikrobiomów z wykorzystaniem sekwencjonowania 16S rDNA i analizy metagenomicznej shotgun wykazały, że zarówno L. reuteri jak i reutericyklina powodują odrębne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej w porównaniu do kontroli czy samego risperidonu. Myszy leczone L. reuteri miały zwiększoną ilość Adlercreutzia, Akkermansia i Angelakisella, podczas gdy u myszy otrzymujących reutericyklinę obserwowano wzbogacenie Colidextribacter, Lachnospiraceae i Ruminococcaceae. Analiza PERMANOVA potwierdziła, że każda grupa eksperymentalna charakteryzowała się statystycznie istotnymi zmianami w mikrobiomie.

Analiza mikrobiomów metodami uczenia maszynowego (random forest z algorytmem Boruta, ridge regression) pozwoliła zidentyfikować specyficzne taksony bakteryjne, których obecność pozwalała przewidzieć przyrost masy ciała. Model regresji grzbietowej dla myszy leczonych L. reuteri miał błąd RMSE ±0,5891 grama, a dla myszy leczonych reutericykliną ±2,913 grama. Bakterie związane z utrzymaniem prawidłowej masy ciała charakteryzowały się zwiększoną zdolnością fermentacji.

Wyniki badania sugerują, że reutericyklina produkowana przez L. reuteri działa ochronnie przed przyrostem masy ciała wywołanym risperidonem poprzez modulację mikrobiomu jelitowego i przywrócenie równowagi energetycznej. Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów działania reutericykliny: 1) działanie przeciwbakteryjne na określone szczepy przyczyniające się do otyłości, 2) rola w sygnalizacji międzykomórkowej bakterii (quorum sensing) ze względu na strukturalne podobieństwo do laktonów homoseryny, 3) potencjalne działanie jako siderofor wiążący żelazo, co może wpływać na dostępność tego pierwiastka dla różnych bakterii.

Badacze sugerują, że mikrobiota jelitowa może stanowić “biomasę termogeniczną”, która u osób szczupłych spala więcej kalorii, zapobiegając ich wchłanianiu przez gospodarza. Wyniki wskazują, że specyficzne metabolity bakteryjne, takie jak reutericyklina, mogą mieć kluczowe znaczenie jako probiotyki zapobiegające niepożądanemu przyrostowi masy ciała podczas leczenia ksenobiotykami, jak leki przeciwpsychotyczne.

Badanie kohortowe przeprowadzone na myszach C57BL/6J miało na celu ocenę wpływu bakterii Limosilactobacillus reuteri i produkowanego przez nią metabolitu reutericykliny na przyrost masy ciała wywołany risperidonem (RIWG). Wcześniejsze badania wykazały, że risperidon zmienia skład mikrobiomu jelitowego, co prowadzi do nadmiernego przyrostu masy ciała zarówno u ludzi, jak i u myszy, a przeszczep mikrobioty od myszy leczonych risperidonem był wystarczający do obniżenia tempa metabolizmu u zdrowych myszy.

Populację badawczą stanowiły samice myszy C57BL/6J w wieku 6 tygodni, które po 2-tygodniowej aklimatyzacji zostały podzielone na grupy eksperymentalne. Myszy otrzymywały: risperidon (20 μg/ml w wodzie pitnej), bakterie L. reuteri LTH2584 (3×10^8 CFU/dzień), syntetyczną reutericyklinę (2,5 μg/dzień), kombinację risperidonu z bakteriami lub reutericykliną, oraz grupę kontrolną otrzymującą PBS. Dodatkowo testowano mutanta L. reuteri ΔrtcN, niezdolnego do produkcji reutericykliny, którego skonstruowano poprzez usunięcie kluczowego genu z klastra genów biosyntezy reutericykliny.

Analiza metagenomiczna shotgun wykazała, że risperidon istotnie zmienia skład mikrobioty jelitowej. Zidentyfikowano około 16 metagenomów, które były wzbogacone u myszy kontrolnych, ale nieobecne u myszy leczonych risperidonem, w tym szczepy L. reuteri i Ligilactobacillus murinus. Interesujące jest, że Lactobacillus johnsonii był wzbogacony u myszy leczonych risperidonem.

Suplementacja L. reuteri LTH2584 znacząco redukowała przyrost masy ciała wywołany risperidonem – po 63 dniach leczenia myszy otrzymujące sam risperidon przybrały na wadze średnio 11,42 ± 0,72 g, podczas gdy zwierzęta otrzymujące risperidon i L. reuteri przybrały 7,34 ± 0,5 g, co stanowi redukcję o 58%. Podobny efekt ochronny wykazano dla syntetycznej reutericykliny. Analizy tkanki tłuszczowej trzewnej potwierdziły, że redukcja przyrostu masy ciała była związana ze zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej.

Co istotne, mutant L. reuteri ΔrtcN pozbawiony zdolności produkcji reutericykliny nie chronił przed przyrostem masy ciała, ale efekt ochronny można było przywrócić poprzez dodanie syntetycznej reutericykliny. Badania z wykorzystaniem klatek metabolicznych wykazały, że suplementacja L. reuteri lub reutericykliny nie wpływała na ilość spożywanego pokarmu, pobór wody ani efektywność trawienia (która wynosiła około 85% dla wszystkich grup), natomiast przywracała prawidłową efektywność energetyczną i efektywność karmienia.

Badania mikrobiomów z wykorzystaniem sekwencjonowania 16S rDNA i analizy metagenomicznej shotgun wykazały, że zarówno L. reuteri jak i reutericyklina powodują odrębne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej w porównaniu do kontroli czy samego risperidonu. Myszy leczone L. reuteri miały zwiększoną ilość Adlercreutzia, Akkermansia i Angelakisella, podczas gdy u myszy otrzymujących reutericyklinę obserwowano wzbogacenie Colidextribacter, Lachnospiraceae i Ruminococcaceae. Analiza PERMANOVA potwierdziła, że każda grupa eksperymentalna charakteryzowała się statystycznie istotnymi zmianami w mikrobiomie.

Analiza mikrobiomów metodami uczenia maszynowego (random forest z algorytmem Boruta, ridge regression) pozwoliła zidentyfikować specyficzne taksony bakteryjne, których obecność pozwalała przewidzieć przyrost masy ciała. Model regresji grzbietowej dla myszy leczonych L. reuteri miał błąd RMSE ±0,5891 grama, a dla myszy leczonych reutericykliną ±2,913 grama. Bakterie związane z utrzymaniem prawidłowej masy ciała charakteryzowały się zwiększoną zdolnością fermentacji.

Wyniki badania sugerują, że reutericyklina produkowana przez L. reuteri działa ochronnie przed przyrostem masy ciała wywołanym risperidonem poprzez modulację mikrobiomu jelitowego i przywrócenie równowagi energetycznej. Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów działania reutericykliny: 1) działanie przeciwbakteryjne na określone szczepy przyczyniające się do otyłości, 2) rola w sygnalizacji międzykomórkowej bakterii (quorum sensing) ze względu na strukturalne podobieństwo do laktonów homoseryny, 3) potencjalne działanie jako siderofor wiążący żelazo, co może wpływać na dostępność tego pierwiastka dla różnych bakterii.

Badacze sugerują, że mikrobiota jelitowa może stanowić “biomasę termogeniczną”, która u osób szczupłych spala więcej kalorii, zapobiegając ich wchłanianiu przez gospodarza. Wyniki wskazują, że specyficzne metabolity bakteryjne, takie jak reutericyklina, mogą mieć kluczowe znaczenie jako probiotyki zapobiegające niepożądanemu przyrostowi masy ciała podczas leczenia ksenobiotykami, jak leki przeciwpsychotyczne.

Czy suplementacja L. reuteri i reutericyklina redukuje przyrost masy?

Badanie kohortowe przeprowadzone na myszach C57BL/6J miało na celu ocenę wpływu bakterii Limosilactobacillus reuteri i produkowanego przez nią metabolitu reutericykliny na przyrost masy ciała wywołany risperidonem (RIWG). Wcześniejsze badania wykazały, że risperidon zmienia skład mikrobiomu jelitowego, co prowadzi do nadmiernego przyrostu masy ciała zarówno u ludzi, jak i u myszy, a przeszczep mikrobioty od myszy leczonych risperidonem był wystarczający do obniżenia tempa metabolizmu u zdrowych myszy.

Populację badawczą stanowiły samice myszy C57BL/6J w wieku 6 tygodni, które po 2-tygodniowej aklimatyzacji zostały podzielone na grupy eksperymentalne. Myszy otrzymywały: risperidon (20 μg/ml w wodzie pitnej), bakterie L. reuteri LTH2584 (3×10^8 CFU/dzień), syntetyczną reutericyklinę (2,5 μg/dzień), kombinację risperidonu z bakteriami lub reutericykliną, oraz grupę kontrolną otrzymującą PBS. Dodatkowo testowano mutanta L. reuteri ΔrtcN, niezdolnego do produkcji reutericykliny, którego skonstruowano poprzez usunięcie kluczowego genu z klastra genów biosyntezy reutericykliny.

Analiza metagenomiczna shotgun wykazała, że risperidon istotnie zmienia skład mikrobioty jelitowej. Zidentyfikowano około 16 metagenomów, które były wzbogacone u myszy kontrolnych, ale nieobecne u myszy leczonych risperidonem, w tym szczepy L. reuteri i Ligilactobacillus murinus. Interesujące jest, że Lactobacillus johnsonii był wzbogacony u myszy leczonych risperidonem.

Suplementacja L. reuteri LTH2584 znacząco redukowała przyrost masy ciała wywołany risperidonem – po 63 dniach leczenia myszy otrzymujące sam risperidon przybrały na wadze średnio 11,42 ± 0,72 g, podczas gdy zwierzęta otrzymujące risperidon i L. reuteri przybrały 7,34 ± 0,5 g, co stanowi redukcję o 58%. Podobny efekt ochronny wykazano dla syntetycznej reutericykliny. Analizy tkanki tłuszczowej trzewnej potwierdziły, że redukcja przyrostu masy ciała była związana ze zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej.

Co istotne, mutant L. reuteri ΔrtcN pozbawiony zdolności produkcji reutericykliny nie chronił przed przyrostem masy ciała, ale efekt ochronny można było przywrócić poprzez dodanie syntetycznej reutericykliny. Badania z wykorzystaniem klatek metabolicznych wykazały, że suplementacja L. reuteri lub reutericykliny nie wpływała na ilość spożywanego pokarmu, pobór wody ani efektywność trawienia (która wynosiła około 85% dla wszystkich grup), natomiast przywracała prawidłową efektywność energetyczną i efektywność karmienia.

Badania mikrobiomów z wykorzystaniem sekwencjonowania 16S rDNA i analizy metagenomicznej shotgun wykazały, że zarówno L. reuteri jak i reutericyklina powodują odrębne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej w porównaniu do kontroli czy samego risperidonu. Myszy leczone L. reuteri miały zwiększoną ilość Adlercreutzia, Akkermansia i Angelakisella, podczas gdy u myszy otrzymujących reutericyklinę obserwowano wzbogacenie Colidextribacter, Lachnospiraceae i Ruminococcaceae. Analiza PERMANOVA potwierdziła, że każda grupa eksperymentalna charakteryzowała się statystycznie istotnymi zmianami w mikrobiomie.

Analiza mikrobiomów metodami uczenia maszynowego (random forest z algorytmem Boruta, ridge regression) pozwoliła zidentyfikować specyficzne taksony bakteryjne, których obecność pozwalała przewidzieć przyrost masy ciała. Model regresji grzbietowej dla myszy leczonych L. reuteri miał błąd RMSE ±0,5891 grama, a dla myszy leczonych reutericykliną ±2,913 grama. Bakterie związane z utrzymaniem prawidłowej masy ciała charakteryzowały się zwiększoną zdolnością fermentacji.

Wyniki badania sugerują, że reutericyklina produkowana przez L. reuteri działa ochronnie przed przyrostem masy ciała wywołanym risperidonem poprzez modulację mikrobiomu jelitowego i przywrócenie równowagi energetycznej. Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów działania reutericykliny: 1) działanie przeciwbakteryjne na określone szczepy przyczyniające się do otyłości, 2) rola w sygnalizacji międzykomórkowej bakterii (quorum sensing) ze względu na strukturalne podobieństwo do laktonów homoseryny, 3) potencjalne działanie jako siderofor wiążący żelazo, co może wpływać na dostępność tego pierwiastka dla różnych bakterii.

Badacze sugerują, że mikrobiota jelitowa może stanowić “biomasę termogeniczną”, która u osób szczupłych spala więcej kalorii, zapobiegając ich wchłanianiu przez gospodarza. Wyniki wskazują, że specyficzne metabolity bakteryjne, takie jak reutericyklina, mogą mieć kluczowe znaczenie jako probiotyki zapobiegające niepożądanemu przyrostowi masy ciała podczas leczenia ksenobiotykami, jak leki przeciwpsychotyczne.

Jakie mechanizmy działania reutericykliny odkrywają badania?

Badanie kohortowe przeprowadzone na myszach C57BL/6J miało na celu ocenę wpływu bakterii Limosilactobacillus reuteri i produkowanego przez nią metabolitu reutericykliny na przyrost masy ciała wywołany risperidonem (RIWG). Wcześniejsze badania wykazały, że risperidon zmienia skład mikrobiomu jelitowego, co prowadzi do nadmiernego przyrostu masy ciała zarówno u ludzi, jak i u myszy, a przeszczep mikrobioty od myszy leczonych risperidonem był wystarczający do obniżenia tempa metabolizmu u zdrowych myszy.

Populację badawczą stanowiły samice myszy C57BL/6J w wieku 6 tygodni, które po 2-tygodniowej aklimatyzacji zostały podzielone na grupy eksperymentalne. Myszy otrzymywały: risperidon (20 μg/ml w wodzie pitnej), bakterie L. reuteri LTH2584 (3×10^8 CFU/dzień), syntetyczną reutericyklinę (2,5 μg/dzień), kombinację risperidonu z bakteriami lub reutericykliną, oraz grupę kontrolną otrzymującą PBS. Dodatkowo testowano mutanta L. reuteri ΔrtcN, niezdolnego do produkcji reutericykliny, którego skonstruowano poprzez usunięcie kluczowego genu z klastra genów biosyntezy reutericykliny.

Analiza metagenomiczna shotgun wykazała, że risperidon istotnie zmienia skład mikrobioty jelitowej. Zidentyfikowano około 16 metagenomów, które były wzbogacone u myszy kontrolnych, ale nieobecne u myszy leczonych risperidonem, w tym szczepy L. reuteri i Ligilactobacillus murinus. Interesujące jest, że Lactobacillus johnsonii był wzbogacony u myszy leczonych risperidonem.

Suplementacja L. reuteri LTH2584 znacząco redukowała przyrost masy ciała wywołany risperidonem – po 63 dniach leczenia myszy otrzymujące sam risperidon przybrały na wadze średnio 11,42 ± 0,72 g, podczas gdy zwierzęta otrzymujące risperidon i L. reuteri przybrały 7,34 ± 0,5 g, co stanowi redukcję o 58%. Podobny efekt ochronny wykazano dla syntetycznej reutericykliny. Analizy tkanki tłuszczowej trzewnej potwierdziły, że redukcja przyrostu masy ciała była związana ze zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej.

Co istotne, mutant L. reuteri ΔrtcN pozbawiony zdolności produkcji reutericykliny nie chronił przed przyrostem masy ciała, ale efekt ochronny można było przywrócić poprzez dodanie syntetycznej reutericykliny. Badania z wykorzystaniem klatek metabolicznych wykazały, że suplementacja L. reuteri lub reutericykliny nie wpływała na ilość spożywanego pokarmu, pobór wody ani efektywność trawienia (która wynosiła około 85% dla wszystkich grup), natomiast przywracała prawidłową efektywność energetyczną i efektywność karmienia.

Badania mikrobiomów z wykorzystaniem sekwencjonowania 16S rDNA i analizy metagenomicznej shotgun wykazały, że zarówno L. reuteri jak i reutericyklina powodują odrębne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej w porównaniu do kontroli czy samego risperidonu. Myszy leczone L. reuteri miały zwiększoną ilość Adlercreutzia, Akkermansia i Angelakisella, podczas gdy u myszy otrzymujących reutericyklinę obserwowano wzbogacenie Colidextribacter, Lachnospiraceae i Ruminococcaceae. Analiza PERMANOVA potwierdziła, że każda grupa eksperymentalna charakteryzowała się statystycznie istotnymi zmianami w mikrobiomie.

Analiza mikrobiomów metodami uczenia maszynowego (random forest z algorytmem Boruta, ridge regression) pozwoliła zidentyfikować specyficzne taksony bakteryjne, których obecność pozwalała przewidzieć przyrost masy ciała. Model regresji grzbietowej dla myszy leczonych L. reuteri miał błąd RMSE ±0,5891 grama, a dla myszy leczonych reutericykliną ±2,913 grama. Bakterie związane z utrzymaniem prawidłowej masy ciała charakteryzowały się zwiększoną zdolnością fermentacji.

Wyniki badania sugerują, że reutericyklina produkowana przez L. reuteri działa ochronnie przed przyrostem masy ciała wywołanym risperidonem poprzez modulację mikrobiomu jelitowego i przywrócenie równowagi energetycznej. Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów działania reutericykliny: 1) działanie przeciwbakteryjne na określone szczepy przyczyniające się do otyłości, 2) rola w sygnalizacji międzykomórkowej bakterii (quorum sensing) ze względu na strukturalne podobieństwo do laktonów homoseryny, 3) potencjalne działanie jako siderofor wiążący żelazo, co może wpływać na dostępność tego pierwiastka dla różnych bakterii.

Badacze sugerują, że mikrobiota jelitowa może stanowić “biomasę termogeniczną”, która u osób szczupłych spala więcej kalorii, zapobiegając ich wchłanianiu przez gospodarza. Wyniki wskazują, że specyficzne metabolity bakteryjne, takie jak reutericyklina, mogą mieć kluczowe znaczenie jako probiotyki zapobiegające niepożądanemu przyrostowi masy ciała podczas leczenia ksenobiotykami, jak leki przeciwpsychotyczne.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na myszach C57BL/6J wykazało, że bakterie Limosilactobacillus reuteri i produkowana przez nie reutericyklina skutecznie przeciwdziałają przyrostowi masy ciała wywołanemu przez risperidon. Suplementacja L. reuteri LTH2584 zmniejszyła przyrost masy ciała o 58% w porównaniu do grupy otrzymującej sam risperidon. Analiza metagenomiczna potwierdziła, że risperidon znacząco zmienia skład mikrobioty jelitowej, jednak zarówno L. reuteri jak i reutericyklina przywracają równowagę mikrobiologiczną poprzez odmienne mechanizmy. Reutericyklina działa poprzez modulację mikrobiomu jelitowego, wykazując działanie przeciwbakteryjne na szczepy przyczyniające się do otyłości, uczestnicząc w sygnalizacji międzykomórkowej bakterii oraz potencjalnie wpływając na metabolizm żelaza. Wyniki wskazują, że metabolity bakteryjne mogą stanowić skuteczne probiotyki zapobiegające niepożądanemu przyrostowi masy ciała podczas terapii lekami przeciwpsychotycznymi.